枢密科技目前已开发溶瘤病毒改造一站式CRO，依托定制化改造、工艺开发、药效评价三大技术服务平台，构建溶瘤病毒改造全链条服务体系，助力客户加速溶瘤病毒药物的研发与产业化。
溶瘤病毒的遗传修饰（图片来源：Lan Q et al, Front Med., 2020）
—选择性破坏癌组织而不对正常组织造成过度损害
—提高溶瘤病毒的肿瘤靶向感染性—降低风险、增加安全性
—增强抗肿瘤效应
—监测OV复制
1. 溶瘤病毒毒株的突变及重组毒株构建
2. 高品质、高活性溶瘤病毒产品生产及制备
3. 候选溶瘤病毒产品药效评价一站式服务
枢密科技已成功开发了多种溶瘤DNA病毒和RNA病毒改造技术，涵盖了病毒毒株的重组、突变、拯救以及扩增等关键环节。其中所设计的病毒类型丰富多样，包括但不限于单纯疱疹病毒（Herpesvirus，HSV）、腺病毒（Adenovirus，AdV）、牛痘病毒（Vaccinia Virus，VACV）、水疱性口炎病毒（Vesicular Stomatitis Virus，VSV）及呼肠孤病毒（Reovirus，ReV）等，可提供广泛而深入的技术支持与服务，满足不同客户在溶瘤病毒研究与开发过程中的多样化需求。
1. 病毒类型简介
（1）单纯疱疹病毒（HSV）
HSV因具备感染宿主范围广、复制周期短以及基因组容量大的特点，已成为溶瘤病毒研究领域中常用的病毒载体之一。在对HSV改造时，一些常用的位点包括ICP34.5（RL1）、ICP47、US11、TK等。
枢密科技拥有来源清晰的HSV-F株，HSV-KOS株，HSV-129株，能够针对特定基因进行敲除，从而使病毒具备肿瘤选择性。此外，还可以插入外源基因，如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、P53、PD1等，可增强免疫反应。
（2）腺病毒（AdV）
AdV在溶瘤病毒研究领域有着广泛应用，常见的改造位点包括E1A-CR2、E1B-55K、E1B-19K等。此外，还可以通过肿瘤组织特异性启动子驱动E1A等基因以增强病毒对肿瘤的靶向性。AdV还可以作为载体，用于构建携带外源免疫相关基因（如IL-12，IFN-γ，GM-CSF等）的重组病毒，从而激发机体对肿瘤的免疫反应。在临床应用中，AdV溶瘤病毒还可以与传统放疗/化疗或生物疗法（如单抗、CAR-T等）联合使用，通过多种途径的协同作用，增强对肿瘤细胞的杀伤效果。
枢密科技拥有来源清晰的AD5，能够针对E1区、E3区、Fiber区等关键区域进行定制化改造，以满足不同研究和治疗需求。
（3）牛痘病毒（VACV）
溶瘤痘苗病毒对肿瘤具有天然的趋向性，为了进一步提升靶向性和特异性，目前主要采用两种改造方式：缺失痘苗病毒生长因子(Vaccinia Growth Factor, VGF)和缺失胸腺激酶(Thymidine Kinase, TK)。在现有的VV中，Western Reverse株、Lister株、Wyeth株和Copenhagen株被证实具有溶瘤特性，其中Western Reverse株溶瘤能力尤为突触。
枢密科技选用Western Reverse（WR）株，针对其J2R（TK）、A56R（血凝素）、F14.5等特定基因进行精准敲除，从而使其具有肿瘤选择性。同时，通过插入外源基因，如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白介素-6（IL-6）等，可以显著增强机体的免疫反应，提高溶瘤效果。
（4）水疱性口炎病毒（VSV）
VSV具有复制周期短、组织嗜性广以及人类自然感染概率低等优点。VSV溶瘤病毒的策略是巧妙地利用VSV对Ⅰ型干扰素反应的敏感性。由于肿瘤细胞中存在Ⅰ型干扰素信号通路的缺陷，无法有效抑制VSV的复制和扩散，因此病毒能够在肿瘤细胞中选择性地增殖并发挥溶瘤作用。
枢密科技拥有来源清晰的Indiana VSV毒株，并且具备成熟的基于反向遗传学的oVSVs重组改造、拯救及扩增技术，能够为相关研究和应用提供有力支持。
（5）呼肠孤病毒（ReV）
ReV根据红细胞凝集活性MRV分为三种血清型：血清1型（T1L，Long）、血清2型（T2J，Jone）和血清3型（T3D，Dearing；T3A，Abney）。其中，无论野生型或改造后的呼肠孤病毒都能实现溶瘤作用。在临床研究中，主要采用野生型呼肠孤病毒联合其他抗癌疗法的方式进行治疗。
枢密科技拥有血清3型呼肠孤病毒毒株，并且可以根据客户需求对ReV进行改造,以进一步提高其肿瘤靶向性和安全性，满足不同研究和治疗需求。
2. 溶瘤病毒定制化改造服务流程简介
客户提供：
● 病毒毒株或种类；
● 病毒基因组改造位点及改造类型（缺失、突变、插入、有无特殊启动子要求），最好直接提供插入基因的序列；
● 病毒滴度和总量需求。
3. 溶瘤病毒定制化服务周期
| 定制产品 | 服务内容 | 周期（工作日） | |
|
HSV-1/VACV/AD5
(按常规病毒总量 HSV/VACV:1.00E+9; AD5:1.00E+10) |
分子克隆 | 1、常规重组载体 | 10 |
| 2、插入指定基因 | 15（合成周期另算） | ||
| 重组、挑斑、纯化（一步重组） | 35 | ||
| 初鉴定 | 5 | ||
| 重组病毒扩增、浓缩 | 5 | ||
| 产品质检报告（分子鉴定） | 5 | ||
|
VSV(Indiana)/ReV(T3D)
(按常规病毒总量
VSV:2.00E+8;
ReV:1.00E+8)
|
分子克隆（基因合成额外收费） | 20 | |
| 病毒拯救 | 30 | ||
| 初鉴定 | 5 | ||
| 重组病毒扩增、浓缩 | 10 | ||
| 产品质检报告（分子鉴定） | 5 | ||
交付内容：病毒、荧光图、滴度测定报告、凝胶电泳PCR扩增鉴定报告。若有特殊需求，如病毒全基因组测序报告或可溯源性，价格和周期会相应调整。
1. 工艺开发平台
枢密科技针对不同溶瘤病毒的独特拯救及培养特性，开发出一系列工艺优化方法，构建了完备的工艺开发平台。该平台涵盖了从病毒拯救到最终产品制备的全流程，确保工艺的高效性、稳定性和可重复性。
（1）重组病毒拯救
（2）病毒挑斑纯化
（3）工艺培养
（4）纯化工艺优化
2. 不同溶瘤病毒改造、拯救、纯化及感染性测试
枢密科技药效评价技术平台可提供溶瘤病毒产品功效、安全性和作用机制评估。我们有丰富的细胞模型和动物模型资源，可有效支持溶瘤病毒产品的体内疗效评估。
1. 体外药效评价平台
枢密科技具备丰富的肿瘤细胞系资源，涵盖HeLa、HCT116、HuH-7、HepG2、A549、A431、TE671、K562等多种常用细胞系，同时提供个性化细胞系定制服务，以满足不同客户的特定研究需求。可提供各类溶瘤病毒产品药效评价实验服务，包括但不局限于细胞杀伤、转基因表达以及生物标志物表达等评价实验。
2.体内药效评价平台
枢密科技具备成熟的疾病动物模型体系，涵盖同系肿瘤模型、异种移植模型以及自发肿瘤模型等多种类型，可用于全面评估溶瘤产品临床前功效、安全性和作用机制。拥有专业的研发团队和先进的实验设施，能够根据客户的特定需求，建立精准的动物模型，并通过系统的实验设计和严格的评估标准，对溶瘤病毒产品的有效性和安全性进行科学、客观的评价，助力客户加速推进其产品的临床前研究进程。
溶瘤病毒在不同癌细胞中的效果评估
|
溶瘤病毒种类 |
产品编号 |
产品内容 |
株型 |
荧光 |
|
HSV |
H05001 |
HSV Wild Type |
HSV-1(KOS) |
— |
|
H06001 |
HSV Wild Type |
HSV-1(F) |
— |
|
|
H06002 |
HSV-△ICP34.5 |
HSV-1(F) |
EGFP |
|
|
VSV |
V01001 |
VSV-EGFP |
Indiana |
EGFP |
|
V01002 |
VSV-mCherry |
Indiana |
mCherry |
|
|
V01003 |
VSV Wild Type |
Indiana |
— |
|
|
V01004 |
VSV-LCMV-GP |
Indiana |
GFP |
|
|
ReV |
Reo1002 |
Reovirus Wild Type |
TD3 |
— |
|
VV |
VV01002 |
VV-△TK+EGFP |
WesternReverse |
EGFP |
|
VV03001 |
VV-△A56R-△TK |
WesternReverse |
— |
|
|
VV03002 |
VV-△TK+EGFP-△I4L |
WesternReverse |
EGFP |
|
|
AdV |
AD-18 |
AD-EGFP(复制型) |
AD5 |
EGFP |
|
OVAD-001 |
OVAd-E2F1-E1A-△24-E1B-△19K-CMV-EGFP-Ad3FiberKnob |
AD5 |
EGFP |
|
|
OVAD-002 |
OVAd-CMV-EGFP-E1A-E1B-19K |
AD5 |
EGFP |
|
|
OVAD-003 |
OVAd-E1A-△24-E1B-EGFP-Ad5FiberRGD4C |
AD5 |
EGFP |
|
|
OVAD-004 |
OVAd-E1A-△24-E1B-EGFP |
AD5 |
EGFP |
|
|
OVAD-005 |
OVAd-E2F1-E1A-E1B-E3pro-GM-CSF-EGFP |
AD5 |
EGFP |
|
|
OVAD-006 |
OVAd-E2F1-E1A-△24-E1B-△19K-E3pro-GM-CSF-mCherry-Ad3FiberKnob |
AD5 |
mCherry |
|
|
OVAD-007 |
OVAd-E1A-△24-E1B-△19K-E3pro-GM-CSF-mCherry-Ad3FiberKnob |
AD5 |
mCherry |
|
|
OVAD-008 |
OVAd-hTERT-E1A-IRES-E1B-EGFP |
AD5 |
EGFP |
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