图1 牛痘病毒结构示意图(PMID:15249657)
牛痘病毒(Vaccinia virus,VACV)是体积最大、结构最复杂、有包膜的双链线性DNA病毒,长度约190 kb,可编码约200个基因。病毒粒子呈砖形,大小约为300x240x120 nm。病毒宿主范围广,可插入外源基因容量大;VV病毒在细胞质内复制增殖,不整合到宿主细胞基因组内。
溶瘤痘苗病毒对肿瘤具有天然的趋向性,研究工作者为了进一步提升靶向性和特异性,对其进行了改造,目前主流的改造方式有两种:
(1)缺失痘苗病毒生长因子(vaccinia growth factor, VGF)
(2)缺失胸腺激酶( Thymidine kinase, TK)
VV的生长因子(VGF)基因与表皮生长因子(EGF)同源,可与细胞表面的EGF受体(EGFR)结合,激活Ras通路,进一步启动细胞周期并促进细胞分化,而细胞分化又会促进TK的合成,提高病毒的感染效率。这对于病毒在正常的细胞中扩增十分重要,而在本身可以大量增殖的肿瘤细胞是非必需的。
目前VV毒株株型中Western Reverse株、Lister株、Wyeth株和Copenhagen株具有溶瘤特性,其中Western Reverse株溶瘤特性最强。
GL-ONC1是一种改良的牛痘苗病毒,如图2所示,其有效性可通过放疗和化疗得到增强。临床试验中已经证实了该药物经放化疗静脉注射给原发性、非转移性头颈癌患者的安全性和有效性。
图2 GL-ONC1作用机制(Genelux官网)
枢密科技可设计生产缺陷型牛痘病毒,即对Western Reverse(WR)株进行特定基因位点敲除,如J2R(TK)、A56R(血凝素)、F14.5等基因,能够使其在正常细胞中不能有效复制且具有肿瘤选择性,同时插入外源基因,如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素-6(IL-6)等可以增强免疫反应。为了进一步提高其肿瘤靶向性和安全性,可按照客户需求进行牛痘病毒基因改造。
名称 |
株系 |
改造方式 |
VV-GM-CSF-Lact |
L-IVP |
敲除TK和VGF,插入GM-CSF和Lact |
GL-ONC1 |
GLV-1h68 |
敲除非必需基因,插入Ruc-GFP,β-glucuronidase和β-galactosidase |
hV01 |
惠氏株或WR株 |
敲除TK和VGF,并插入IL-21 |
现货产品 |
产品编号 |
产品内容 |
荧光 |
周期 (工作日) |
滴度(PFU/mL ) |
总量 PFU |
VACV (WR株) |
VV01001 |
VV-ΔTK+T7-RNA聚合酶 |
无 |
5-10 |
≥1.00E+9 |
1.00E+09 |
VV01002 |
VV-ΔTK+EGFP |
绿色 |
||||
VV03001 |
VV-ΔA56R-ΔTK |
无 |
≥1.00E+9 |
1.00E+09 |
||
VV03002 |
VV-ΔTK+EGFP-ΔI4L |
绿色 |
≥1.00E+9 |
1.00E+09 |
图3 使用我司改造生产的VV病毒颗粒(产品编号:VV01002)
感染BHK21细胞24小时
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