肌萎缩性侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）是一种成人发病的神经退行性疾病，也称为渐冻症/运动神经元病（Motor neuron disease, MND），其特点是轴突变性导致神经末梢的破坏，进而引起运动神经元的渐进性丧失，造成四肢、躯干、胸部、腹部肌肉逐渐无力并萎缩，从而影响交流、运动、吞咽和呼吸功能，最终导致死亡。ALS动物模型的构建包括转基因模型动物以及利用AAV载体造模等。
1.ALS转基因模型
ALS转基因模型鼠包括TDP-43/TDP-25/TDP-43M337V、SOD1（超氧化物歧化酶1）和C9ORF72（9号染色体开放阅读框72基因）非编码区的GGGGCC重复等多种不同的模型。同时TDP-43野生型及其截短和突变体已被证实是目前最成熟的研究ALS发病机制的动物模型。
● 实例一
通过原核注射（pronuclear injection），建立两个在TRE启动子控制下分别携带7个或16个TRE-TDP-43M337V基因拷贝的转基因品系。免疫印迹（Immunoblotting）结果显示在转基因大鼠脊髓中检测到TDP-43的强表达，且可观察到大鼠发生瘫痪。
![]()
图1 ALS转基因模型
【参考文献】
Zhou H, Huang C, Chen H, et al. Transgenic Rat Model of Neurodegeneration Caused by Mutation in the TDP Gene. PLoS Genet. 2010; 6(3):e1000887.
2.AAV诱导的ALS模型（我司开发）
借助AAV载体，通过颞静脉注射以及脑立体定位注射表达TDP-43能够模拟部分ALS症状和病理特征。
● 实例
利用AAV载体表达突变体TDP-43(M337V)并注射进猴子和小鼠体内。与GFP对照组相比，TDP-43试验组的猴子呈现左上肢瘫痪、握力下降、抓握行为减少的现象，且注射后的生存率变化不明显。在小鼠中，TDP-43试验组的小鼠驼背明显、运动功能受损严重。说明在这两种动物模型中，借助AAV载体能够有效表达TDP-43，从而模拟部分ALS症状和病理特征，且安全可行。
