1、 缺失病毒的某些基因，这些基因的产物是病毒在正常细胞中复制所必需的，但在肿瘤细胞中复制却是非依赖或非必需的，所以这种缺陷病毒在正常细胞中不能有效复制。
（1） 溶瘤单纯疱疹病毒
安进公司的溶瘤单纯疱疹病毒T-VEC成为第一个获得美国食品和药物管理局（FDA）批准的OVs，用于治疗黑色素瘤。当瘤内给予T-VEC时，会直接导致肿瘤细胞死亡并作为抗原有利于免疫细胞局部募集到肿瘤微环境中，随后引发T细胞诱导全身性抗肿瘤反应。从此，溶瘤病毒药物将成为未来最具有潜力和应用前景的恶性肿瘤治疗手段之一。
如图2所示，T-VEC通过细胞表面疱疹病毒糖蛋白进入癌细胞，有利于复制并最终触发细胞裂解。通过这种方式，肿瘤源性抗原（TDA）、GM-CSF和新的病毒颗粒被释放出来，一次性感染周围的肿瘤细胞并增强TDA的扩散。此外，相关的分子通路被激活，引起全身抗肿瘤作用和完全免疫反应。
图1 T-VEC作用机制（PMID: 33803762）
（2） 溶瘤腺病毒
Nadofaragene firadenovec（Adstiladrin）是Ferring制药公司开发的一种基于非复制型腺病毒载体，治疗对BCG（卡介苗）无应答、伴有原位癌（CIS）的高风险NMIBC（非肌性浸润性膀胱癌）成人患者，它是首个被批准用于治疗膀胱癌的基因疗法。
Adstiladrin编码干扰素（IFN）-α2b，一方面诱导肿瘤细胞内的ER Stress，引起Caspase 4激活，导致细胞凋亡，另一方面TNF相关的TRAIL（肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体）激活引起癌细胞凋亡，如图3所示；此外，肿瘤细胞内碱性成纤维细胞生长因子和基质金属蛋白酶-9下调的间接抗血管生成作用也有助于细胞凋亡；IFN-α信号激活了抗癌免疫反应，包括T 细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞活化来对抗癌细胞。
图2 Adstiladrin作用机制（PMID: 37705979）
2、 利用肿瘤(靶)细胞中抑癌基因的失活或相关信号通路的缺陷，选择性的在靶细胞内复制，最终导致肿瘤细胞溶解和死亡，而在正常细胞内只是少量存在或不能增殖。
3、利用缺失多个病毒相关基因提高肿瘤细胞对放化疗的敏感性。
GL-ONC1是Genelux公司开发的一种改良的牛痘苗病毒，如图5所示，其有效性可通过放疗和化疗得到增强。临床试验中已经证实了该药物经放化疗静脉注射给原发性、非转移性头颈癌患者的安全性和有效性。
图3 GL-ONC1作用机制
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