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阿尔茨海默病模型构建及药效服务

阿尔茨海默病模型构建及药效服务

一、疾病机理

     阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD又叫老年性痴呆,是一种中枢神经系统变性病,起病隐袭,病程呈慢性进行性,是老年期痴呆最常见的一种类型。主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状。AD的病因及发病机制尚未阐明,特征性病理改变为β-淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结,以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。


二、模型构建



     1)基底前脑胆碱能神经元,海马和皮质及其之间的通路,是学习记忆功能的重要结构基础。脑内胆碱能神经系统退化是AD疾病主要标志之一,损伤Meynert基底核可以用于模拟AD模型。外科手术方法切断穹窿-海马伞区域形成损伤。


     2)两种重要的乙酰胆碱受体为M受体与N受体,阻滞乙酰胆碱的M受体可以构建AD模型。大鼠腹腔注射乙酰胆碱M受体拮抗剂东莨菪碱,可阻断大脑皮质中神经递质乙酰胆碱与M受体结合,造成胆碱能神经系统功能障碍。


     3)AD的发病机理与淀粉样前体蛋白(APP)有密切关系。APP常染色体显性改变导致遗传性早发阿尔茨海默病,结果或许也是蛋白水解过程的改变。APP可以被α-,β-,γ-蛋白酶分解;其中β-蛋白酶和γ-蛋白酶的连续作用可使APP被分解产生有毒性的Aβ。Aβ可以导致脑内老年斑的形成和神经细胞的凋亡,从而导致AD发病。淀粉样前体蛋白APP是一种在多种组织中表达的膜内在蛋白,并且集中在神经元的突触。


     4)AD患者脑内铝元素含量是正常人脑内铝元素含量的30倍,另外铝元素可导致脑组织中神经原纤维缠结的形成。


     5)AD为年龄相关疾病,衰老因素在AD发病过程中起着重要作用,衰老所特有的疾病生理变化及其他病变的影响,是年轻动物制作的模型所不能代替的。通过筛选选择带有认知和记忆缺失的个体,它们的行为与老年人和AD患者的认知损害相类似,同时还可出现某些相应的脑组织病变。


     6)鼠的平均寿命在30个月左右,通常大鼠24个月,小鼠18~20个月以上视为老年鼠。筛选方法包括定向航线实验空间探索实验。


三、造模后检测

1)认知功能检测;

2)免疫组化检测(GFAP,NeuN,ChAT,APP,Aβ1-42p-Tau等)等。


表1.认知功能检测





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