以下文章来源于逻辑神经科学 ，作者课题组

撰文︱课题组

恐惧消退（fear extinction）是机体主动抑制恐惧记忆、重新建立安全认知的重要过程，也是暴露疗法治疗创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）和焦虑障碍重要的神经生物学基础[1,2]。然而，尽管暴露疗法能够有效降低患者短期恐惧反应，大量患者在治疗结束数周至数月后仍会出现恐惧复发（relapse）或自发恢复（spontaneous recovery）[3,4]。长期以来，研究普遍认为恐惧消退主要依赖对恐惧记忆的抑制，但究竟是什么决定了消退记忆是否能够长期稳定，而不是重新转变为恐惧，目前仍缺乏明确答案。

近年来越来越多研究提示，恐惧消退不仅是抑制恐惧的学习过程，还伴随着安全感、放松感等正性情绪体验[5,6]。然而，这些正性情绪是否真正参与了消退记忆的形成？又是否影响消退记忆的长期维持？这些问题一直悬而未决。解析这些问题，不仅有助于理解恐惧消退的基本神经机制，也为开发提高暴露疗法效能的新策略提供重要理论基础。

近日，上海市第一人民医院（上海交通大学附属第一人民医院）麻醉科谷雪博士、黄丽娜主任医师，联合上海交通大学医学院徐天乐教授等，在The Journal of Clinical Investigation 在线发表了题为“Extinction-recruited prefrontal-hypothalamic pathway encodes positive affect to sustain fear extinction in post-traumatic stress mouse model”的研究论文。研究揭示了正性情绪体验并非恐惧消退过程中的附属现象，而是维持消退记忆长期稳定的重要因素，并鉴定出一条在消退过程中编码正性情绪的内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex，mPFC）至下丘脑神经环路，该环路中特异富集的sirtuin 1 (沉默信息调节因子1，简称SIRT1)，能够调控消退记忆的长期稳定性，降低PTSD恐惧复发风险，为PTSD精准干预提供了新的理论基础和潜在干预靶点。

为寻找恐惧消退招募的神经元，研究人员建立了声音线索条件性恐惧模型及消退训练范式，并利用TRAP（Targeted Recombination in Active Populations，活性神经元靶向重组）技术标记消退激活的mPFC神经元。研究人员采用光遗传学操纵这些消退神经元，发现光抑制可以抑制消退记忆提取，小鼠表现高恐惧反应，而激活则促进消退记忆提取。令人意外的是，这些神经元不仅影响恐惧消退，还影响正性情绪行为。当抑制消退神经元时，小鼠对糖水的偏好明显下降，而激活则能够诱导实时位置偏好。以上结果提示，恐惧消退神经元不仅参与恐惧抑制，还可调控正性情绪行为（图1）。

图1 消退神经元不仅参与恐惧抑制，还具有正性情绪属性

研究人员借助在体电生理opto-tagging（光标记神经元鉴定）技术监测消退记忆提取和禁水后主动饮水时mPFC消退神经元的活动变化。研究发现这些神经元内部存在明显功能异质性：一部分神经元在消退提取时放电明显增强，而不响应饮水行为；一部分神经元则相反，在饮水过程中激活，而对消退提取无明显反应。可见传统意义上的消退神经元并非功能一致的集群，而是由承担不同信息编码功能的亚群组成（图2）。

图2 mPFC消退标记的神经元内部存在功能异质性

研究人员系统追踪mPFC消退神经元的下游投射，发现其广泛投射至多个脑区，其中包括未定带（zona incerta, ZI）和乳头上核（supramammillary nucleus, SuM）等与情绪和记忆密切相关的重要区域。随后，研究人员对不同投射神经元的活性变化进行比较。结果发现，投射至ZI的mPFC消退神经元主要在消退提取过程中被激活，对饮水反应较弱；而投射至SuM的神经元则相反，在饮水时活性增强，对消退提取反应有限。进一步利用主成分分析（PCA）和机器学习解码发现，ZI投射的神经元能够更准确地预测消退提取行为，而SuM投射的神经元则更准确地预测正性情绪体验（图3）。 

图3 mPFC消退神经元通过不同下丘脑通路分别编码消退提取和正性情绪

研究人员采用逆行病毒示踪，同时标记投射至ZI和SuM的mPFC消退神经元，发现虽然两类神经元都主要位于前额叶第五层，但彼此几乎不重叠。此外，两类神经元的形态学结构以及接受的上游输入均存在显著差异。由此可见，编码消退表达与正性情绪的两类消退神经元为相互独立的神经元集群，二者在空间定位、形态特征及环路连接上均存在显著区别（图4）。 

图4 不同投射神经元在空间定位、形态和投射连接上存在差异

研究人员利用顺行跨突触示踪发现ZI投射的mPFC消退神经元主要靶向ZI的生长抑素（somatostatin, SST）抑制性神经元。激活mPFC→ZI投射神经元促进小鼠恐惧消退提取，而抑制该通路则导致消退提取被抑制。然而无论激活还是抑制这条投射，都不会影响糖水偏好，也不会诱导实时位置偏好等正性情绪行为。值得注意的是，恐惧消退并不会永久消除恐惧记忆，消退的恐惧可能会随着时间自发地复发，这种现象被称为自发恢复[7]。在恐惧消退后自发恢复测试时激活mPFC→ZI投射神经元依然可以促进消退记忆提取，逆转恐惧自发恢复；而激活的同时抑制ZI中的SST神经元，这种促消退作用随即消失，提示ZI SST神经元是该环路发挥作用的关键下游神经元（图5）。

图5 mPFC^Ext→ZI^SST调控恐惧消退表达

类似的，研究人员发现SuM投射的mPFC消退神经元主要靶向SuM的谷氨酸能神经元。当抑制mPFC→SuM投射神经元时，小鼠对糖水的偏好明显下降，但不影响消退提取。有意思的是，激活mPFC→SuM投射神经元虽然不促进短期的消退提取，但能显著降低数周后自发恢复测试中的恐惧水平，使已经形成的消退记忆更加稳定。当激活投射神经元的同时抑制SuM谷氨酸能神经元，上述促进消退记忆长期稳定的作用被逆转。以上结果提示mPFC消退标记的神经元向SuM谷氨酸能神经元的投射并不直接控制恐惧是否被抑制，而是调控正性情绪和消退记忆的长期稳定性（图6）。 

图6 mPFC^Ext→SuM^Glu调控恐惧消退长期稳定

那么SuM投射的mPFC消退神经元是否具有独特的分子标签？研究人员借助单细胞核测序对这两类不同投射的mPFC消退神经元进行转录组分析，发现Sirt1在SuM投射的mPFC消退神经元中显著富集，而在ZI投射神经元中的表达明显较低。SIRT1是一种NAD⁺依赖性去乙酰化酶，在调控代谢、衰老、炎症反应和抑郁行为中发挥重要作用[8-10]，但此前其与恐惧消退记忆的联系还未知（图7）。

图7 SuM投射的mPFC消退神经元具有独特分子特征

研究人员注意到饮水实验中小鼠存在明显的个体差异，部分小鼠饮水量较少，在消退结束数周后表现出更加明显的恐惧自发恢复，提示正性情绪体验不足可能增加已消退恐惧记忆自发恢复的风险。为了验证这一推测，研究人员分别激活这两条环路，发现激活这两条环路均能够降低小鼠的恐惧自发恢复，但激活SuM投射环路的效果尤其显著，特别是在自发恢复易感的低饮水小鼠中。mPFC→SuM投射神经元调控自发恢复而不参与早期消退记忆提取，提示该集群对消退记忆调控作用可能并不发生在条件刺激驱动的记忆提取过程中。于是研究人员在消退结束后每天化学遗传激活这两条投射三周，在自发恢复测试当天没有给药激活，结果发现连续激活SuM投射神经元的小鼠在自发恢复阶段仍表现出稳定的消退记忆，恐惧反应显著降低，而持续激活ZI投射神经元则无效。这些结果表明，mPFC→ZI环路调控消退记忆的即时表达；而mPFC→SuM环路调控消退记忆的长期稳定性，持续激活该环路促进消退记忆的长期稳定性，逆转恐惧自发恢复，这一过程伴随着SIRT1蛋白表达的升高（图8）。

图8 激活SuM投射的mPFC消退神经元增强消退记忆的长期稳定性，并伴随SIRT1表达升高

为了在PTSD模型小鼠上进一步验证，研究人员建立单次延长应激（single prolonged stress，SPS）小鼠模型，模拟PTSD的恐惧消退障碍和高复发倾向。利用活性依赖标记系统结合CRISPR/Cas9技术特异敲除mPFC→SuM投射消退神经元中的Sirt1，结果显示PTSD模型小鼠在自发恢复测试中表现出更强烈的恐惧反应。而特异性过表达Sirt1则显著降低PTSD模型小鼠的自发恢复水平，使其消退记忆的长期稳定性提升。综上所述，SIRT1作为编码正性情绪消退神经元上的关键分子，是调控PTSD恐惧自发恢复的关键靶点（图9）。 

图9 SIRT1双向调控PTSD模型的恐惧自发恢复

总结

本研究揭示了恐惧消退长期稳定性的全新神经机制，拓展了以往将消退记忆视为“抑制恐惧”过程的传统认识（图10）。研究发现，消退记忆并非仅依赖于对恐惧反应的抑制，还依赖于正性情绪体验的建立。SuM投射的mPFC消退神经元通过编码消退过程中的正性情绪体验，为消退记忆提供长期稳定支持；而ZI投射的mPFC消退神经元则主要参与消退记忆的提取与恐惧抑制。这一发现揭示了消退记忆背后的多维神经编码机制，为理解创伤记忆为何容易复发提供了新的理论框架。

此外，本研究首次发现SIRT1作为调控消退稳定性的关键分子，特异富集于参与正性情绪编码的消退神经元集群，并通过调控该分子影响创伤后恐惧记忆自发恢复的易感性。该发现将神经环路活性与分子调控机制相连接，为解析PTSD和焦虑障碍等精神疾病中已消退恐惧记忆复发的生物学基础提供了新的切入点。

从临床转化角度来看，本研究提示提高暴露疗法效果还需要关注治疗过程中患者的内在情绪状态、动机水平和正性情绪体验等因素。未来通过靶向调控正性情绪相关的神经环路或分子，可能为增强PTSD及相关焦虑障碍治疗的持久性、降低复发风险提供新的策略。

图10 模式图：mPFC→SuM环路编码正性情绪，通过SIRT1分子维持消退记忆长期稳定、抵御恐惧自发恢复

上海交通大学医学院林泽杰博士和吴欣蓉博士为该论文的共同第一作者。上海市第一人民医院麻醉科谷雪博士，黄丽娜主任医师和上海交通大学医学院徐天乐教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到了复旦大学脑科学转化研究院李伟广教授等合作者的大力支持，加拿大多伦多大学王路阳教授、美国北卡罗来纳大学教堂山分校宋娟教授给该研究提供了宝贵意见。研究工作获得国家自然科学基金、上海市“科技创新行动计划”启明星项目（扬帆专项）和科技创新2030—“脑科学与类脑研究”重大项目的资助。

参考文献：

1.Ressler KJ, Berretta S, Bolshakov VY, et al. Post-traumatic stress disorder: clinical and translational neuroscience from cells to circuits. Nat Rev Neurol. 2022;18(5):273-288. 

2.Liu Y, Ye S, Li XN, Li WG. Memory Trace for Fear Extinction: Fragile yet Reinforceable. Neurosci Bull. 2024;40(6):777-794.

3.Vervliet B, Craske MG, Hermans D. Fear extinction and relapse: state of the art. Annu Rev Clin Psychol. 2013;9:215-48.

4.Lee H, Kaang BK. How engram mediates learning, extinction, and relapse. Curr Opin Neurobiol. 2023;81:102723.

5.Zhang X, Kim J, Tonegawa S. Amygdala Reward Neurons Form and Store Fear Extinction Memory. Neuron. 2020;105(6):1077-1093.e7.

6.Zhang X, Flick K, Rizzo M, Pignatelli M, Tonegawa S. Dopamine induces fear extinction by activating the reward-responding amygdala neurons. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025;122(18):e2501331122.

7.Myers KM, Davis M. Mechanisms of fear extinction. Mol Psychiatry. 2007;12(2):120-50.

8.Knight JR, Milner J. SIRT1, metabolism and cancer. Curr Opin Oncol. 2012;24(1):68-75.

9.Lei Y, Wang J, Wang D, et al. SIRT1 in forebrain excitatory neurons produces sexually dimorphic effects on depression-related behaviors and modulates neuronal excitability and synaptic transmission in the medial prefrontal cortex. Mol Psychiatry. 2020;25(5):1094-1111.

10.Abdulkhaliq AA, Alasiri G, Khan J, et al. SIRT1 in Aging and Diseases. J Cell Biochem. 2025;126(10):e70069.

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（Reardon TR, et al. Neuron. 2016.）

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