以下文章来源于逻辑神经科学 ，作者课题组

撰文︱课题组

神经病理性疼痛（neuropathic pain，NP）常伴随睡眠障碍。疼痛可破坏睡眠，而睡眠不足又会进一步增强痛觉敏化，使患者陷入“越痛越睡不着，越睡不着越痛”的恶性循环。

目前，常规镇痛药多以缓解疼痛为主，对睡眠改善有限；镇静催眠药虽可改善睡眠，却未必能缓解疼痛。因此，疼痛与睡眠障碍是否存在共同的中枢神经机制，以及能否通过靶向特定神经环路同步改善两类症状，是慢性疼痛研究中的重要问题。

近日，中山大学附属第一医院麻醉科冯霞主任医师、邬艳副主任医师团队，中山大学中山医学院信文君教授团队，南方医科大学梁妃学教授团队在Nature Communications发表题为“Lateral septum GABAergic neurons mediate the effects of dexmedetomidine on allodynia and sleep in a male mouse model of neuropathic pain”的研究论文。该研究发现，外侧隔核背侧（dorsal lateral septum，LSD）的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能（LSD^GABA）神经元异常兴奋是神经病理性疼痛伴睡眠障碍的重要共同神经基础。右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）可通过激活该区域α₂A肾上腺素能受体，抑制其异常活动，并经外侧视前区（lateral preoptic area，LPO）下游环路分别改善机械痛觉过敏和睡眠紊乱。

一、建立神经病理性疼痛伴睡眠障碍模型，并验证右美托咪定的双重作用

研究人员采用坐骨神经分支选择性损伤（spared nerve injury，SNI）建立雄性小鼠神经病理性疼痛模型，并结合von Frey机械痛阈检测和脑电图/肌电图记录评估疼痛行为与睡眠结构。

结果显示，SNI小鼠术后早期出现稳定的机械痛觉过敏，随后逐渐出现觉醒增加、非快速眼动（non-rapid eye movement，NREM）睡眠减少等睡眠障碍。药物干预结果显示，亚镇静剂量右美托咪定可同时缓解痛敏并改善睡眠紊乱，提示其可能作用于疼痛和睡眠共病的共同中枢机制。 

图1：右美托咪定减轻了SNI诱导的共病小鼠的痛觉过敏和睡眠障碍行为

二、LSD^GABA神经元是痛眠共病的重要中枢节点

为寻找共病状态下的关键脑区，研究人员通过c-Fos免疫荧光筛查发现，SNI小鼠LSD神经元显著激活，其中多数为GABA能神经元。

进一步在体光纤钙成像和膜片钳实验显示，LSD^GABA神经元在SNI小鼠中兴奋性显著升高，其活动与机械痛刺激及睡眠-觉醒状态转换密切相关。这提示LSD^GABA神经元可能是连接慢性疼痛和睡眠障碍的关键中枢枢纽。 

图2：慢性疼痛和睡眠障碍共病小鼠中LSD^GABA神经元被激活

三、双向操控LSD^GABA神经元可调节疼痛和睡眠表型

为验证LSD^GABA神经元对共病表型的的因果作用，研究人员采用化学遗传学和光遗传学方法对其进行特异性操控。

结果显示，在SNI小鼠中抑制LSD^GABA神经元活动，可显著缓解机械痛觉过敏并改善睡眠结构；而在正常小鼠中激活该神经元群，则可诱发痛觉敏化和睡眠紊乱。该结果说明，LSD^GABA神经元异常兴奋并非单纯伴随现象，而是驱动痛眠共病的重要因素。 

图3：LSD^GABA神经元调节慢性疼痛与睡眠障碍的共病状态

四、右美托咪定通过LSD α₂A受体及LSD-LPO功能分离环路发挥作用

机制上，研究发现LSD^GABA神经元高度表达α₂A肾上腺素能受体。LSD局部微量注射右美托咪定可复现系统给药的镇痛和助眠作用；而预先阻断或特异性敲低该受体则显著削弱右美托咪定的治疗效应，说明LSD α₂A受体是其发挥双重作用的关键靶点。

进一步的环路示踪和功能验证显示，LSD^GABA神经元投射至LPO，并分别支配LPO谷氨酸（Glu）能神经元和GABA能神经元。其中，LSD^GABA→LPO^Glu环路主要调控机械痛觉过敏，LSD^GABA→LPO^GABA环路主要调控睡眠结构。由此，该研究揭示了“共同上游枢纽-下游功能分离环路”的痛-眠共病调控模式。

图4：右美托咪定通过作用于LSD α₂A肾上腺素能受体进而改变LPO^GABA和LPO^Glu的活性

总结

综上，该研究证明LSD^GABA神经元是神经病理性疼痛伴睡眠障碍的关键中枢节点。右美托咪定通过LSD α₂A肾上腺素能受体，抑制该神经元群的异常兴奋，并经LPO下游两条功能分离的环路分别改善疼痛和睡眠异常。

该工作为理解慢性疼痛与睡眠障碍高度共病提供了新的神经环路证据，也为右美托咪定在痛眠共病中的潜在转化应用提供了理论基础。需要注意的是，该研究主要基于雄性小鼠SNI模型，未来仍需在雌性动物、其他慢性疼痛模型以及临床患者中进一步验证。同时，右美托咪定长期用于慢性疼痛伴睡眠障碍的安全性、剂型优化和适应证拓展仍需更多研究支持。

图5：右美托咪定经LSD^GABA α₂A受体调控下游LPO双环路改善神经病理性疼痛-睡眠障碍共病的机制模式图

范海婷、苏莹盈、邓杰、梁正铠为论文共同第一作者。梁妃学教授、信文君教授、邬艳副主任医师、冯霞主任医师为论文共同通讯作者。论文主要合作单位包括中山大学附属第一医院麻醉科、中山大学中山医学院、南方医科大学等。

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