炎症性肠病（IBD）是一类以慢性复发性肠道炎症为主要特征的疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。除反复发作的腹痛、腹泻外，约25%的IBD患者还会同时出现抑郁或焦虑症状，这种“肠-脑共病”严重影响患者生活质量。临床上常面临一个棘手矛盾：镇痛治疗往往难以改善情绪，部分抗抑郁药还可能加重内脏疼痛——为何同一患者的情绪与疼痛治疗常常“顾此失彼”？答案或许就藏在同时编码感觉与情感信息的脑网络之中。

岛叶皮层后区（pIC）是内感受加工的重要脑区，能整合来自肠道等内脏的躯体信号并参与情绪状态形成；终纹床核前腹侧区（avBNST）是扩展杏仁核的组成部分，在应激与情绪调控中扮演关键角色。解剖学研究虽已提示pIC与avBNST之间存在神经纤维联系，但该通路在慢性内脏疾病合并情感障碍中的具体功能长期未被阐明。

2026年8月6日，徐州医科大学江苏省麻醉学重点实验室张咏梅教授团队在Neuropsychopharmacology（《神经精神药理学》）在线发表了题为“Dissociable control of depression and visceral pain by the pIC^Glu-avBNST circuit in male mice with chronic colitis”的研究论文。博士生郭苗苗和青年教师黄思婷为共同第一作者，张咏梅教授为通讯作者。该研究以葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的慢性结肠炎小鼠为模型，揭示了pIC谷氨酸能神经元向avBNST的投射环路（pIC^Glu-avBNST）对慢性结肠炎相关抑郁样行为与内脏痛觉过敏具有“可分离”的双向调控作用，并支持内源性大麻素1型受体（CB1R）信号参与其中的分子机制。

1、DSS慢性结肠炎小鼠中存在抑郁易感与非易感表型

研究团队首先给予雄性C57BL/6C小鼠2%DSS饮水7天构建慢性结肠炎模型，4周后通过悬尾实验（TST）、溅水实验（ST）、新奇环境抑制摄食实验（NSFT）和蔗糖偏好实验（SPT）评估抑郁相关行为（图1）。对TST/ST/NSFT/SPT数据进行K-means无监督聚类，可将DSS小鼠清晰分为两类：约36.4%（40/110）为抑郁易感型（susceptible），在绝望行为、自我照顾和快感缺失等维度均出现异常；其余为非易感型（resilient），虽经历相似程度的结肠炎，但情感行为基本正常。两组DSS小鼠均出现结直肠扩张（CRD）诱发的内脏痛觉过敏，且美洛昔康抗炎处理可使痛阈恢复。这提示在炎症和内脏痛普遍存在的前提下，抑郁相关表型仍呈明显的个体差异。

图1. DSS慢性结肠炎小鼠抑郁易感与非易感表型的鉴定

2、pIC^Glu神经元对情绪与内脏刺激呈差异化活动

为解析表型异质性的神经基础，研究团队聚焦pIC。免疫荧光结果显示，pIC中谷氨酸能（CaMKIIα⁺）神经元的c-Fos表达在三组间存在显著差异，而γ-氨基丁酸（GABA）能神经元活化在易感型与非易感型之间无显著差异，提示谷氨酸能神经元是关键候选群体。全细胞膜片钳记录显示，DSS小鼠pIC^Glu神经元兴奋性整体升高，其中非易感型升幅最大，而易感型显著低于非易感型。在体光纤钙信号记录进一步显示：在悬尾和蔗糖暴露等抑郁相关情境下，易感型pIC^Glu钙活动最弱；而在40和80 mmHg结直肠扩张刺激下，两组DSS小鼠pIC^Glu钙反应均较对照组增强，且组间差异不显著。这些结果提示pIC^Glu神经元对抑郁相关情境与内脏感觉刺激呈现不同的活动模式。

3、双向操控pIC^Glu神经元：情绪与内脏痛呈相反方向调控

研究团队首先利用Cre酶依赖性taCasp3重组腺相关病毒（rAAV）选择性消融pIC^Glu神经元（消融效率＞80%），发现其可加重正常小鼠的抑郁样行为并降低内脏痛阈，说明pIC^Glu神经元的基础活性同时参与情绪与痛觉处理。随后通过化学遗传学进行双向操控hM3D(Gq)激活pIC^Glu神经元可显著缓解易感型小鼠的抑郁样行为，但在对照小鼠中会降低内脏痛阈；hM4D(Gi)抑制pIC^Glu神经元则在对照和非易感型小鼠中诱发抑郁样行为，却使DSS小鼠的内脏痛阈升高（图2）。即激活产生“抗抑郁-促痛”效应，抑制则产生“致抑郁-镇痛”效应，情感与感觉加工在该脑区被方向相反地调控。

图2. 双向操控pIC^Glu神经元揭示情感与内脏感觉加工的可分离性

4、pIC^Glu-avBNST特异性环路承载“抗抑郁-促痛/致抑郁-镇痛”效应

为定位pIC^Glu调控情绪与痛觉的下游通路，研究团队通过顺行示踪发现pIC^Glu神经纤维密集投射至avBNST和终纹床核前背侧区（adBNST）（图3A-D），且投射以GABA能神经元为主要靶标（图3E-F）。投射特异性光遗传学实验（图3G-P）显示：激活pIC^Glu-avBNST环路可缓解易感型小鼠的抑郁样行为，同时增强内脏痛敏；抑制该环路则加重抑郁样行为，却使内脏痛阈升高——与整体操控pIC^Glu神经元的结果方向完全一致，即该环路是承载“抗抑郁-促痛/致抑郁-镇痛”可分离调控的特异性神经通路。

图3. pIC^Glu-avBNST环路双向光遗传学调控揭示情绪与内脏痛的可分离性

5、CB1R信号是pIC^Glu-avBNST环路调节情绪与痛觉的分子环节

在环路发现的基础上，研究团队进一步考察内源性大麻素系统。蛋白质免疫印迹（WB）和实时荧光定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）结果显示，DSS小鼠pIC中的Cnr1（编码CB1R） mRNA与avBNST中CB1R蛋白表达均上调，易感型小鼠变化最为明显。在pIC^Glu神经元中遗传学敲低CB1R可减少抑郁易感小鼠比例、但不改变内脏痛阈。avBNST双侧微量注射CB1R拮抗剂AM251可显著改善易感型小鼠的抑郁样行为，同时加重内脏痛敏——这与激活pIC^Glu-avBNST环路的行为效应一致，从分子层面支持CB1R信号参与该环路相关的抑郁和内脏痛调控。值得注意的是，阻断CB1R后抑郁与疼痛呈现相反方向的变化，进一步呼应了该环路对两类症状的可分离性调控。

总结与展望

综上，该研究在雄性DSS慢性结肠炎小鼠中识别出抑郁易感与非易感表型，并将表型异质性、pIC^Glu神经元活动、pIC^Glu-avBNST投射及CB1R信号联系起来：在表型层面清晰区分了结肠炎背景下的抑郁易感性；在环路层面，双向操控证明pIC^Glu-avBNST通路对情绪与内脏感觉加工具有可分离性；在分子层面，遗传学与药理学证据均支持CB1R信号参与其中。其“抗抑郁-促痛/致抑郁-镇痛”效应，为理解IBD患者为何常出现“治疗顾此失彼”的临床困境提供了关键的神经生物学线索。

作者指出：本研究机制实验均在雄性小鼠中完成，未来仍需在雌性动物中进一步验证，并考察环路操控对肠道炎症的反馈、上游神经免疫信号及下游细胞与网络机制，为IBD相关情感与疼痛症状的分层、精准干预提供更充分的实验依据。

本项工作得到中国科技部“脑科学与类脑研究”重大项目（STI2030-Major Projects, 2021ZD0203100）、国家自然科学基金（No. 82471244；No. 82271257）、江苏省高等学校基础科学研究项目（24KJB320019）及徐州医科大学高层次人才科研启动基金（D2022051）的联合资助，特此致谢。

通讯作者介绍：

张咏梅，博士，教授，博士生导师，麻醉学院副院长，江苏省教学名师，江苏高校“青蓝工程”优秀教学团队带头人，江苏省普通高等学校“青蓝工程”中青年学术带头人，徐州市劳动模范。首批国家级线上线下混合式一流课程及国家级精品在线课程负责人。担任中国生理学会内分泌代谢学会委员、江苏省生理学会理事、《徐州医科大学学报》、《国际麻醉学与复苏杂志》编委。主要从事疼痛的神经免疫调节机制研究，先后主持国家自然科学基金面上项目、江苏省高校自然科学研究重大项目和江苏省自然科学基金面上项目等多项，近年来以通讯作者发表SCI收录论文50余篇，主编或参编教材10余部，获得专利9项。

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