撰文︱任仕春，杨朔

审阅︱王嘉锋

点评︱胡霁（上海科技大学），姚咏明（解放军总医院）

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是脓毒症等全身感染状态下常见而凶险的肺部并发症，其病理基础包括弥漫性肺泡损伤、肺水肿、炎症细胞浸润和气体交换障碍。尽管机械通气、体外膜肺氧合（ECMO）等支持治疗不断进步，临床仍缺乏直接阻断肺部炎症放大过程的特异性药物。因此，阐明脓毒症相关肺损伤从“全身炎症”走向“肺内免疫失控”的关键机制，仍是国内外相关学者共同关注的重要问题。

传统观点认为，ARDS 的核心在于系统性炎症驱动的致炎细胞-肺内皮细胞相互作用。然而，近年研究揭示肺组织受迷走神经和交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）双重支配[1, 2]，其中迷走传出相关的胆碱能抗炎通路常被认为具有保护作用；相较之下，近年来交感神经系统在脓毒症及肺损伤中的角色更具情境依赖性：来自浙江大学方向明教授团队的研究显示，气道内注射细菌致肺炎的小鼠模型中，杏仁核→延髓→肺交感通路可通过激活β2肾上腺素能受体（β2-adrenergic receptor，ADRB2）阳性间质巨噬细胞而加重肺部炎症[3]；但是另一项来自中南大学湘雅二医院戴茹萍教授团队的研究显示，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）经鼻吸入诱导肺损伤模型中，脑-肺交感环路可抑制中性粒细胞活化从而在局部气道炎症中发挥保护作用[4]。这些发现提示，交感神经系统对肺部炎症的调控可能受到致炎方式、炎症发生部位、疾病阶段以及靶向免疫细胞类型等因素影响，其保护性或致病性作用仍有待进一步厘清。基于此，本研究聚焦腹腔LPS注射致继发性肺损伤的小鼠模型，探讨其中是否也存在特定的脑-肺神经免疫环路参与肺损伤的发生发展。

近日，海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）麻醉科王嘉锋教授团队、海军医学系莫烽锋教授团队及神经科学研究所曹莉教授团队合作完成相关研究。该论文发表于Journal of Neuroinflammation，题为“A Brain-lung Circuit Drives LPS-induced Lung Injury via Sympathetic Neutrophil Axis”。研究综合运用全脑c-Fos筛查、在体光纤记录、化学遗传学操控、逆行跨突触示踪、交感神经剔除、转录组学和脓毒症ARDS患者中性粒细胞体外验证等策略，提出并验证了一条“腹腔迷走传入— CRH^PVN神经元—交感传出—中性粒细胞ADRB2-PI3K/Akt”的病理性脑-肺神经免疫轴。其中CRH为促肾上腺皮质激素释放激素，PVN为下丘脑室旁核，该通路通过中性粒细胞表面的ADRB2激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号，最终介导肺损伤。

本研究的核心逻辑可以概括为四个连续问题：系统性炎症首先激活哪个中枢节点？炎症信号通过何种上行通路到达大脑？该中枢节点通过何种外周神经输出影响肺部？最终由哪类免疫细胞和分子通路执行促损伤效应？围绕这一逻辑链条，研究者逐步完成了从脑区定位、环路追踪到免疫效应机制的系统验证。

首先，研究者建立腹腔LPS诱导的系统性炎症急性肺损伤模型，并利用全脑c-Fos免疫荧光筛查寻找被炎症强烈招募的中枢脑区。结果显示，LPS攻击后多个脑区出现神经元激活，但PVN反应最为突出。进一步的PVN组织RNA测序显示，CRH相关转录信号显著上调；免疫荧光共标分析显示，约81%的c-Fos阳性神经元同时表达CRH，提示CRH^PVN神经元是系统性炎症状态下被显著激活的关键细胞群（图1）。

为了回答“激活这些神经元是否足以诱发肺部炎症”，研究者利用TRAP2（Targeted Recombination in Active Populations，活动依赖性靶向重组）小鼠（即Fos2A-iCreER工具鼠），对LPS激活的PVN神经元进行活动依赖性标记，并在炎症消退后通过化学遗传学重新激活这群神经元。结果显示，重新激活LPS反应性PVN神经元后，小鼠外周血和支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞增加，肺组织出现更明显的炎症细胞浸润和肺泡结构破坏。这一结果将PVN神经元活动与肺部中性粒细胞炎症直接联系起来，提示PVN神经元活动可参与并放大肺损伤的发生发展。

图1：CRH^PVN 神经元在LPS诱导的急性肺损伤中高度激活

其次，研究者进一步解析系统性炎症信号如何传入PVN。在CRH-Cre小鼠PVN注射钙信号探针并进行在体光纤记录后，腹腔LPS注射可诱导PVN CRH神经元出现快速而持续的钙活动升高，约20分钟开始增强，2小时左右达到高峰，并可持续超过12小时。关键的是，双侧膈下迷走神经切断（VGX）几乎消除了LPS诱导的PVN CRH神经元钙信号增强，也几乎完全消除了CRH^PVN神经元的c-Fos表达；相比之下，采用6-羟多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA）进行化学性交感神经剔除对这一上行反应的影响较为温和（图2）。该结果表明，迷走传入纤维是“内脏炎症—中枢PVN”信息传递的关键通路，系统性炎症并非仅通过循环因子被动影响大脑，而是可经由神经传入通路迅速招募特定中枢神经元。

图2：系统性炎症信号经迷走神经传入并激活 CRH^PVN神经元

第三，研究者聚焦 CRH^PVN神经元如何将中枢炎症信号转化为肺部免疫损伤。通过在肺实质注射逆行跨突触示踪病毒，研究者在延髓头端腹外侧区（rostral ventrolateral medulla，RVLM）、脊髓中间外侧柱（intermediolateral column，IML）和PVN等肺相关自主神经候选通路节点观察到示踪标记。PVN内定量分析显示，肺逆行标记的PVN神经元中，CRH阳性细胞约占72%，提示CRH^PVN 神经元处于肺相关下行通路的重要位置。肺组织多重免疫荧光进一步显示，LPS诱导肺损伤后，交感神经标志物酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）信号增强，并与中性粒细胞标志物髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）或Ly6G呈现紧密空间毗邻，为“交感神经—中性粒细胞”局部互作提供了解剖学依据（图3）。

图3：CRH^PVN神经元经交感通路投射至肺并靶向中性粒细胞

功能操控进一步证明，交感输出是CRH^PVN神经元促肺损伤效应的关键下游。化学遗传学抑制CRH^PVN神经元可降低血清IL-6和TNF-α水平，减轻肺泡结构破坏和中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）相关信号，并伴随肺组织TH表达下降。相反，激活CRH^PVN神经元则加重炎症因子升高、肺组织损伤、中性粒细胞聚集和NETs相关信号。进一步采用6-OHDA进行交感神经剔除后，LPS诱导的肺损伤明显减轻，更重要的是，交感神经剔除能够显著减轻CRH^PVN神经元激活所造成的肺损伤加重。这组“抑制—激活—下游拯救”证据共同说明，交感传出通路是CRH^PVN神经元放大肺部中性粒细胞炎症的重要效应途径。

最后，研究者将环路机制推进到免疫细胞分子层面。考虑到交感神经末梢释放的去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）主要通过肾上腺素能受体作用于免疫细胞，研究者采集脓毒症ARDS患者和健康志愿者外周血中性粒细胞进行检测。结果显示，ARDS患者中性粒细胞中β1、β2肾上腺素能受体（ADRB1/ADRB2）表达均上调，其中ADRB2升高幅度更为显著，提示这些中性粒细胞可能对儿茶酚胺信号更敏感。体外实验进一步发现，选择性ADRB2拮抗剂ICI 118,551可降低ARDS中性粒细胞Akt磷酸化水平，促进中性粒细胞凋亡，并抑制趋化和NETs相关反应；Akt激动剂SC79可部分逆转ADRB2阻断产生的促凋亡效应，而NE延迟中性粒细胞凋亡的作用可被Akt抑制剂阻断。由此，研究者提出：交感神经通过NE作用于中性粒细胞ADRB2，激活PI3K/Akt促存活通路，延迟中性粒细胞凋亡并维持其促炎功能，最终推动肺部炎症持续放大（图4）。

图4：交感神经通过ADRB2-PI3K/Akt通路调控ARDS中性粒细胞凋亡

总结

综上，本研究描绘了一条病理性脑-肺神经免疫环路：腹腔LPS诱导的系统性炎症经迷走神经传入激活CRH^PVN神经元；CRH^PVN神经元进一步通过RVLM、IML等候选自主神经通路节点增强肺部交感输出；交感末梢释放的NE作用于中性粒细胞ADRB2，激活PI3K/Akt信号，延迟中性粒细胞凋亡并促进NETs相关炎症反应，最终加重急性肺损伤（图5）。

该研究的重要意义在于，它将ARDS炎症放大机制从传统的“肺局部炎症细胞—血管内皮损伤”框架，拓展到“中枢神经环路—自主神经输出—免疫细胞效应分子”的整合层面。尤其值得注意的是，既往研究提示CRH^PVN神经元—交感轴在局部气道炎症模型中可能具有保护作用[4]，而本研究在系统性内毒素血症模型中发现其呈现促损伤效应。这一差异提示，同一神经环路的免疫功能可能取决于炎症触发部位、刺激途径、疾病阶段以及靶向免疫细胞类型。对于脓毒症ARDS而言，神经系统并非单纯的应激旁观者，而可能是影响肺部炎症进展的重要调控器。

从转化角度看，研究结果提示神经调控和免疫靶向治疗存在潜在交汇点。围绕CRH^PVN神经元—交感神经—中性粒细胞ADRB2轴，未来可进一步评估交感抑制、星状神经节阻滞、迷走神经刺激以及ADRB2/PI3K-Akt通路干预在脓毒症肺损伤中的治疗窗口和安全边界。不过，相关结论仍需在更多模型和临床队列中验证。当前研究主要采用腹腔LPS诱导的系统性炎症肺损伤模型，未来仍需在多微生物脓毒症、感染性肺炎或局部气道炎症模型中检验该通路的普适性；研究使用雄性小鼠，性别差异也值得进一步分析；此外，NETs相关结论主要基于瓜氨酸化组蛋白H3（Citrullinated Histone H3，Cit-H3）等间接指标，是否存在严格依赖NET形成的因果关系，还需要直接的NET定量和靶向干预实验加以证明。

总体而言，该研究为理解“全身炎症如何被大脑感知并反向放大肺部免疫损伤”提供了清晰的机制框架，也为ARDS的神经免疫干预提供了新的理论基础。未来若能进一步明确不同炎症情境下脑-肺环路的保护性与病理性边界，神经调控策略有望成为重症炎症疾病精准治疗的重要组成部分。

图5：脑-肺神经免疫环路调控LPS诱导肺损伤的工作模式图

专家点评

胡霁（教授，上海科技大学）

脓毒症相关急性肺损伤长期被视为外周炎症失控的结果，神经系统在这种急性炎症反应中是否发挥重要调控作用，学界尚存一定争议。

本研究的重要价值在于，将这一问题进一步推进到“中枢如何感知全身炎症，并通过自主神经系统反向塑造肺部免疫反应”的层面。作者围绕CRH^PVN神经元这一关键中枢节点，综合运用全脑c-Fos筛查、在体光纤记录、化学遗传学操控、迷走神经切断、交感神经剔除和跨突触示踪等技术，较为完整地构建了“迷走传入—CRH^PVN神经元—交感传出—肺部中性粒细胞”的功能链条。这种从神经元活动到外周免疫效应的连续验证，使研究不再停留在相关性观察层面，而是进一步提供了环路层面的因果证据。

尤其值得注意的是，既往对神经免疫调控的认识多强调迷走神经相关抗炎效应，而本研究提示，在系统性内毒素血症背景下，中枢PVN-交感通路可被病理性招募，并通过中性粒细胞放大肺损伤。这说明自主神经系统对免疫反应的调节并非简单的“保护”或“损伤”二元对立，而是高度依赖炎症触发方式、疾病阶段、输出通路和靶细胞类型。该发现为理解脑-肺相互作用提供了新的实验依据，也提示未来研究需要更加精细地区分不同神经环路在不同炎症情境中的功能边界。

当然，该工作仍有进一步拓展空间。例如，CRH^PVN神经元同时参与HPA轴和交感输出，其内分泌臂与自主神经臂在ARDS中的相对贡献仍值得深入解析；此外，该通路在多微生物脓毒症模型、不同性别动物以及不同病程阶段中是否具有一致作用，也需要后续研究验证。总体而言，该研究为神经免疫学和急性炎症性疾病研究提供了一个具有启发性的脑-肺环路框架。

姚咏明（教授，解放军总医院）

ARDS是重症医学中死亡率较高且缺乏特异性药物干预手段的临床综合征，其病理进程中，中性粒细胞持续浸润、凋亡延迟和NETs相关炎症反应是推动肺泡-毛细血管屏障损伤的重要机制。近年来，器官间相互作用在ARDS发病机制中的重要价值已广受重视，体现了从单器官保护到多器官协同管理的范式转变。

本研究的突出贡献在于，没有仅从肺局部炎症微环境探寻机制，而是将中性粒细胞异常激活置于“全身炎症—中枢神经—交感输出”的系统框架中加以理解。作者提出的CRH^PVN神经元经交感神经调控中性粒细胞ADRB2-PI3K/Akt信号轴，为解释脓毒症ARDS中肺部炎症持续放大提供了新的机制视角和干预靶点。

从转化医学角度看，该研究具有一定的临床关联性。作者不仅在动物模型中验证CRH^PVN神经元和交感神经对肺损伤的调控作用，还进一步检测了脓毒症ARDS患者中性粒细胞ADRB2表达水平及其下游Akt通路的活化状态，提示交感儿茶酚胺信号可能直接影响患者中性粒细胞的存活状态和促炎功能。ADRB2拮抗剂可促进中性粒细胞凋亡、减轻相关炎症反应的结果，也为重新思考β肾上腺素能信号在脓毒症ARDS中的作用提供了实验依据。

该研究对临床最大的启示在于，ARDS治疗策略未来或许不应局限于肺保护性通气和炎症因子阻断，还可探索神经调控、自主神经平衡和免疫细胞命运调节之间的交叉干预策略。然而，神经-免疫调控可能具有明显的时间窗和情境依赖性，交感抑制或ADRB2干预能否真正转化为临床获益，仍需在更贴近临床的脓毒症模型中验证，并通过更大样本的患者队列研究及安全性评估进一步确认。总体来看，该工作为脓毒症ARDS的机制研究提供了新的切入点，也为重症炎症疾病的精准干预提出了值得关注的方向。

通讯作者简介：王嘉锋，海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）麻醉科副主任、主任医师、教授，博士生导师，研究方向聚焦脓毒症相关急性肺损伤的神经免疫调控机制，Email: jfwang@smmu.edu.cn。

海军军医大学第一附属医院麻醉科任仕春、杨朔、柳宝桐为共同第一作者。

参考文献：

[1] Wang W, Cohen JA, Wallrapp A, et al. Age-Related Dopaminergic Innervation Augments T Helper 2-Type Allergic Inflammation in the Postnatal Lung. Immunity, 2019, 51:1102-1118.

[2] Chang RB, Strochlic DE, Williams EK, et al. Vagal Sensory Neuron Subtypes that Differentially Control Breathing. Cell, 2015, 161:622-633.

[3] Li W, Zhu H, Zou X, et al. A brain-to-lung signal from GABAergic neurons to ADRB2+ interstitial macrophages promotes pulmonary inflammatory responses. Immunity, 2025, 58:2069-2085.

[4] Li H, Liu T, Wang Y, et al. Paraventricular nucleus CRH neurons regulate acute lung injury via sympathetic nerve-neutrophil axis. Nat Commun, 2025, 16:8870.

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