撰文︱课题组

杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一种由抗肌萎缩蛋白（dystrophin）缺失引起的X连锁隐性遗传性肌肉疾病，主要影响男孩。患者通常在儿童期出现进行性肌无力，并逐渐发展为呼吸及心功能衰竭。目前，基因编辑及替代治疗等新型疗法已推动DMD精准治疗快速发展。然而，由于dystrophin庞大且结构复杂，相关突变类型高度异质，现有疗法在患者覆盖范围和长期疗效方面仍面临挑战。因此，开发多策略联合干预方案具有重要临床意义。

长期以来，学界普遍认为DMD的核心病理主要来源于肌膜稳定性缺陷。然而，越来越多研究提示，除持续性肌纤维损伤外，肌肉再生质量下降同样是影响疾病进展的重要因素。受损肌纤维虽然能够启动再生程序，但往往停留在“不成熟再生阶段”，难以顺利发育为功能完整的成熟肌纤维，其背后的分子机制尚不清楚。

2026年5月7日，浙江大学医学院钟贞研究员/白戈教授团队在国际知名期刊Nature Communications在线发表题为“ANXA11 Suppression Restores Muscular Function in the mdx Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)”的研究论文。该研究主要由浙江大学基础医学院唐雯博士完成，唐雯博士目前在牛津大学从事博士后研究工作。该研究首次揭示了膜联蛋白A11（ANXA11，一种钙离子依赖型磷脂结合蛋白）介导的再生肌纤维成熟障碍在DMD疾病进展中的重要作用，并证明靶向抑制ANXA11能够促进肌纤维成熟、改善肌肉再生与运动功能，为DMD的治疗提供了新的潜在靶点和干预策略。

创新性一：首次提出DMD“再生成熟阻滞”新病理机制

研究团队整合蛋白质组学、转录组学及DMD患者肌肉样本分析，发现ANXA11在DMD患者及mdx小鼠（DMD经典模型小鼠）再生肌纤维中显著升高，并主要富集于肌球蛋白重链3（MYH3）阳性的未成熟再生肌纤维。进一步研究发现，DMD骨骼肌并非“不能再生”，而是“再生后难以成熟”，大量脆弱的未成熟再生肌纤维持续积累并推动疾病进展。

通过构建再生肌纤维特异性Anxa11敲除小鼠模型以及经胫骨前肌（TA）注射AAV2/9介导Anxa11靶向抑制，研究团队发现抑制ANXA11可显著改善mdx小鼠运动能力和骨骼肌功能，并促进未成熟肌纤维向成熟肌纤维转化（图1）。

图1：再生肌纤维中特异性敲除Anxa11显著改善mdx小鼠运动功能。

创新性二：发现DMD慢性再生中的mTOR信号“上下游脱轨”机制

机制研究表明，ANXA11通过调控哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）-核糖体蛋白S6激酶1（S6K1）-核糖体蛋白S6（S6）信号通路精准控制肌纤维成熟。在DMD长期慢性再生状态下，骨骼肌存在mTORC1上游持续激活而下游S6信号受抑的“上下游脱轨（uncoupling）”现象，导致再生肌纤维长期停留于未成熟状态（图2）。抑制ANXA11可恢复S6信号活性并促进肌纤维成熟。因此，ANXA11并非传统致病基因，而是促进DMD疾病进展的重要“疾病修饰因子（disease modifier）”。

图2: mdx小鼠疾病进展过程中ANXA11上调及mTOR-S6信号失耦联示意图

总结

综上，该研究提出了区别于传统“修复肌膜”的新治疗思路，即通过提升肌肉再生质量延缓DMD进展，为DMD治疗提供了新的潜在干预策略（图3）。值得注意的是，ANXA11已被报道与肌萎缩侧索硬化症（ALS）和包涵体肌病（IBM）等神经肌肉疾病相关。本研究进一步发现，ANXA11并非传统意义上的致病基因，而可能作为一种“疾病修饰因子”，在慢性损伤环境下调控肌纤维再生与成熟过程。这提示ANXA11可能不仅参与蛋白聚集相关病理，还可能在更广泛的神经肌肉疾病中参与组织损伤、再生失衡及疾病进展调控，为相关疾病的机制研究与干预策略提供了新的思路。

图3：ANXA11是加重DMD进展的关键调控因子。
研究发现，DMD患者持续激活的肌肉再生过程难以产生功能成熟的肌纤维。ANXA11在再生肌纤维中异常升高，通过抑制mTORC1-S6信号阻碍肌纤维成熟，导致未成熟肌纤维持续积累并加速疾病进展。靶向抑制ANXA11可恢复肌纤维成熟并改善肌肉功能，为DMD治疗提供了新的干预策略。

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