以下文章来源于逻辑神经科学 ，作者课题组

撰文︱吴淼，刘安

社会交往是群居动物不可或缺的一部分，它不仅满足个体情感需求，还能促进社会和谐与发展。社交记忆是个体识别并记忆同种其他个体的能力，也是社会交往的重要基础。临床研究表明，社交记忆损伤是多种精神疾病常见的认知症状之一。以往的研究证实，背侧海马CA2区（dCA2）参与短期社交记忆的形成，但是由于其多元的外源性输入和复杂的内源性微环路，至今介导社交记忆形成的神经环路与分子机制仍不明确。

2026年6月6日，东南大学生命科学与技术学院、“发育与疾病相关基因”教育部重点实验室谢维教授课题组在国际学术期刊Nature Communications（IF=15.7）上在线发表题为Neuroligin1 in CCK-interneurons gates social memory formation via a disinhibitory microcircuit in the hippocampal CA2 in male mice最新研究成果，研究以雄性小鼠为对象，揭示了自闭症关联分子NLG1通过dCA2区抑制性神经元微环路调控社交记忆形成的机制。

Neuroligin1（NLG1）分子是一种自闭症关联分子，其缺失会导致短期社交记忆形成障碍，但具体机制不明。本研究应用NLG1缺陷等小鼠模型开展社交记忆形成的神经环路与分子机制研究，主要研究内容包括：

1、NLG1 KO小鼠的dCA2锥体神经元（PyN）活性下调

通过在体光纤钙成像，发现NLG1 KO小鼠的dCA2 PyN对社交活动的钙响应显著减弱，无统计学意义的激活效应，同时表现出内在兴奋性下降和抑制性输入增强的表型。在体GABA探针成像进一步证实：野生型小鼠社交接触时，dCA2 PyN接收的GABA能输入显著下降（去抑制效应），而该效应在NLG1 KO小鼠中完全消失。通过套管定位给药的方式，同时阻断dCA2区的GABA_A与GABA_B受体（PTX+CGP）抑制GABA能突触传递，可以挽救NLG1 KO小鼠的社交记忆缺陷（图1）。该实验结果提示，NLG1 KO小鼠中的社交记忆缺陷是由dCA2 PyN的抑制性输入过强导致的。

图1.NLG1 KO小鼠的dCA2 PyN活性下降

2、鉴定证实NLG1通过dCA2区CCK中间神经元（CCK-INs）调控社交记忆形成

通过病毒介导的基因敲低实验验证：在dCA2区抑制性神经元，而非PyNs中下调NLG1才能损伤社交记忆。另有补充实验通过NLG1条件性敲除（cKO）小鼠交叉验证了该结论。通过c-fos染色，显示dCA2区的CCK-INs对社交刺激敏感，而PyNs因高表达RGS14抑制钙依赖转录通路，c-fos激活水平极低。在CCK-INs中抑制NLG1表达，可以重现短期社交记忆缺陷的表型（图2）。该结果表明NLG1通过dCA2区的CCK-INs调控社交记忆形成。

图2.CCK-INs NLG1调控社交记忆形成

3、发现dCA2区CCK-INs通过双重机制激活PyNs调控社交记忆

通过化学遗传学操作，显示抑制而非激活CCK-INs可以损伤社交记忆。CCK-INs通过两条协同通路共同激活PyNs：

1.去抑制通路：光遗传联合膜片钳实验显示，激活CCK-INs可通过GABA_B受体抑制dCA2 PV-INs活性，进而减弱其对PyNs的抑制效果；抑制CCK-INs还可以有效消除社交活动对PV-INs的抑制作用（图3）。

2.直接兴奋通路：CCK-INs可共释放CCK神经肽，通过作用于PyNs高表达的CCK2受体直接诱导PyN去极化；在体CCK探针证实社交接触时PyN周围CCK肽水平显著升高（图4）。

行为学验证：单独阻断CCK2受体不影响社交记忆，单独阻断GABA_B受体仅轻度损伤记忆；同时阻断两者则可完全阻断社交记忆形成，证明两条通路协同作用支撑记忆编码（图4）。

这些结果表明，CCK-INs通过“PV-INs介导的去抑制”+“CCK2受体介导的直接兴奋”双重通路，共同激活dCA2 PyNs，实现社交记忆编码。

图3.CCK-INs抑制PV-INs

图4.CCK神经肽参与社交记忆形成

4、NLG1缺失间接导致dCA2区PV-INs过度激活

NLG1缺失后，dCA2区PV-INs过度激活，阻断GABA能突触传递后，NLG1 KO雄鼠PV-INs的活性即与野生型一致。进一步验证证实，直接在PV-INs中敲低NLG1对其活性无显著影响，说明PV-INs的过度激活是NLG1缺失导致上游CCK-INs功能受损的间接结果。在NLG1 KO小鼠中抑制dCA2区PV-INs的活性，小鼠的社交记忆也同样恢复正常（图5）。

图5.NLG1 KO小鼠PV-INs过度活跃

总结

本项研究工作鉴定出dCA2区CCK-INs是调控局部微环路的关键枢纽，通过调控PyNs活性编码社交记忆形成，同时揭示了自闭症关联分子NLG1在此过程中的关键作用。该工作与研究团队近期报道的NLG家族分子在社交记忆中的复杂功能（Nat Commun,2024；STTT,2025），系统性地揭示了社交记忆形成与维持的内在机制（图6）。这些工作为理解社交记忆提供了新的系统性理论基础，可为社交记忆障碍相关疾病的干预提供新思路与新靶点。

图6.NLGs参与短期社交记忆形成和维持模式图

东南大学生命科学与技术学院谢维教授、刘安副研究员为本文的共同通讯作者，博士研究生吴淼和刘安副研究员为该论文的共同第一作者。东南大学生命科学与技术学院王苏教授、陈楠楠教授、任巧云博士共同参与了本项研究，研究生王子旭、曹坤、朱诚炎、王子璇、李萌、杨晓靖为本论文共同作者。该研究得到了2030-科技创新重大项目、国家自然科学重大研究计划、国家自然科学面上项目、江苏省青年基金的资助和福耀科技大学的平台/项目支持。

作者团队简介：谢维，东南大学教授，福耀科技大学生命与健康科学学院教授。团队先后承担国家“973”课题，国家科技创新2030-“脑计划”重大项目，国家自然科学基金项目，以及“产学研”项目等；长期关注：1）脑发育与脑疾病机制研究；2）社交行为神经编码机制研究；3）突触结构和功能机制研究；4）疾病诊治技术与干预措施研发。

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