慢性内脏痛是多种胃肠道疾病的主要症状，在全世界范围影响超过20%的人群，既降低了患者的生活质量，又造成巨大的社会经济负担。由于内脏痛发病机制的复杂性和异质性，现有药物疗法受限于靶点单一或安全性不足，远不能满足临床控制内脏痛的需求。近年来，利用声光电磁等非药物神经调控手段治疗内脏痛正逐渐成为研究的热点。

近期，苏州大学神经科学研究所、苏州大学附属第二医院神经疾病研究中心徐广银教授团队在Nature Communications杂志上发表了题为“A primary auditory cortex-anterior cingulate cortex circuit underlying cross-modal visceral pain modulation”的研究论文，首次揭示初级听皮层（primary auditory cortex，Au1）-前扣带皮层（anterior cingulate cortex，ACC）环路是连接听觉信号通路与疼痛信号通路的桥梁，早期生命应激扰乱该环路的兴奋-抑制平衡导致内脏超敏反应，而音乐干预通过逆转这一失衡缓解内脏痛。

研究团队采用小鼠新生期结肠炎（neonatal colonic inflammation，NCI）模型模拟生命早期应激诱导的慢性内脏痛。NCI小鼠成年后表现出持续的内脏痛敏，并伴有Au1脑区的γ-氨基丁酸能神经元（Au1^GABA）活性降低。运用光遗传学技术特异性激活Au1^GABA神经元可有效缓解NCI小鼠的内脏痛敏；反之，在正常小鼠中抑制Au1^GABA神经元足以诱导内脏痛敏的发生。病毒示踪结果揭示多个脑区接收Au1的投射，其中ACC的谷氨酸能（ACC^Glu）神经元在内脏痛调控中发挥重要作用。Au1^GABA神经元既可以直接抑制下游的ACC，也可以通过抑制Au1的兴奋性神经元，减少其对ACC的兴奋性输出。

图1：NCI诱发的Au1^GABA神经元抑制驱动内脏高敏感。

图2：Au1^GABA神经元通过增强对ACC^Glu的GABA能输出、协同Au1^Glu减弱谷氨酸能传递，共同介导内脏镇痛。

接下来，研究团队评估了不同类型音乐对NCI小鼠内脏痛的作用，发现古典音乐、电子音乐及白噪声均具备内脏镇痛效果，摇滚音乐无明显作用，说明音乐对小鼠的镇痛效应不依赖于音乐结构，而取决于频率、节奏等声学参数。综合运用免疫荧光、在体胞外记录、光纤钙成像记录、光遗传学等技术，研究团队证明音乐通过增强Au1^GABA神经元活性，抑制ACC^Glu神经元活性发挥镇痛作用。此外，音乐对完全弗氏佐剂（CFA）诱导的炎性躯体痛也有镇痛作用，并且也是通过调控Au1-ACC神经环路实现的，表明该环路是听觉调控多种疼痛模态的共性靶点。

图3：音乐通过增强Au1^GABA神经元的活性来缓解NCI小鼠的内脏高敏感。

图4：Au1-ACC神经环路介导音乐诱导的躯体镇痛。

总结

该研究发现了一条尚未被报道过的Au1-ACC神经环路，为听觉-疼痛通路互作提供了机制见解；其次揭示了初级听皮层的非听觉功能，即整合应激反应和调控疼痛感知；最后揭示了音乐镇痛的神经环路机制，为音乐疗法的临床转化提供了理论依据。

图5：初级听皮层-前扣带皮层环路介导跨模态内脏痛调控的机制示意图。

苏州大学神经科学研究所于扬副研究员、研究生匡文琼为本文共同第一作者，苏州大学神经科学研究所徐广银教授为论文最后通讯作者，嘉兴市第一医院主任医师倪华栋为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、国家重点研发专项计划、中国红十字基金会国民脑营养科研基金等项目的资助。

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