嗅觉在维持机体稳态中发挥着重要作用。既往研究表明，正常食物气味可调节脂质动员和胰岛素抵抗，提示嗅觉刺激可作为潜在的干预策略调节代谢稳态。与之相对，变质食物散发的气味往往提示病原体、毒素等健康风险，可诱发恶心、呕吐等防御反应，从而帮助机体降低感染与中毒的风险，缓解肝、肾等器官的代谢负担。然而，腐烂食物气味如何在中枢神经系统中被处理并最终诱发防御反应，其神经机制仍不清楚。

近日，中国科学技术大学张智/朱霞教授团队联合中国科学技术大学附属第一医院内分泌科王炜教授团队，以及中国科学院昆明动物研究所周启心副研究员团队，在Nature Communications上发表题为“A nose-to-brain axis for spoiled food odor-triggered defensive responses in male mice”的研究论文。该研究首次系统阐明，腐烂食物气味通过“鼻—嗅球（OB）—前梨状皮层（aPir）”神经通路，激活下游与恶心、干呕等防御反应相关的特定脑区，完整揭示了气味诱发防御反应的“鼻—脑轴”传导机制。

1.腐烂食物气味诱发小鼠干呕样行为与厌恶反应

研究人员将小鼠置于透明行为箱中，记录其对不同气味刺激的行为反应。在多种化学气味的筛选实验中发现，仅有2-甲基丁酸（2MBA）——一种具有典型腐烂食物气味特征的化合物——可稳定诱发小鼠出现明显的大张嘴动作。与此同时，腹外斜肌（Abd.）和膈肌（Dia.）的肌电活动同步增强，提示该行为符合干呕样行为的生理学特征。此外，条件性位置厌恶实验结果显示，2MBA气味刺激可显著诱导小鼠产生厌恶反应。上述结果表明，腐烂食物气味不仅可诱发生理层面的干呕样防御反应，同时还可引发心理层面的厌恶反应。

图1.2MBA气味刺激诱发干呕样行为与厌恶反应

2.前梨状皮层是腐烂食物气味诱导防御反应的关键枢纽

为解析2MBA诱导防御反应的中枢嗅觉通路，研究人员利用FosTRAP2转基因小鼠结合病毒示踪策略，特异性标记并追踪响应2MBA的嗅觉感觉神经元（OSN）。结果发现，这些神经元经OB后主要投射至aPir。通过深部钙成像和在体光纤记录，研究人员进一步证实，aPir内的谷氨酸能神经元对2MBA气味刺激产生显著响应。利用化学遗传学手段抑制aPir内响应2MBA的神经元的活动，可显著减弱小鼠的干呕样行为和厌恶反应，提示aPir在气味诱导防御反应中发挥关键作用。

图2.2MBA气味刺激通过激活aPir诱发干呕样行为与厌恶反应

3.两条独立神经通路分别调控干呕样行为与厌恶反应

进一步的神经示踪显示，响应2MBA的aPir神经元向丘脑背内侧核（MD）和伏隔核（NAc）发出投射。通过在体多通道电生理结合行为学分析，研究人员发现，MD在干呕样行为发生过程中被显著激活，但在厌恶行为测试中活性变化不明显；而NAc则主要在厌恶反应相关行为中被激活，在干呕样行为中活性变化不明显。在体光纤记录和深部钙成像实验获得了一致的结果，提示MD和NAc分别参与调控不同类型的防御性行为表型。借助Cre/Flp双重系统，研究人员示踪了从鼻腔至MD的四级神经通路。利用化学遗传学手段抑制该通路，可显著减弱2MBA诱导的干呕样行为，却不影响厌恶反应；相应地，抑制从鼻腔至NAc的四级神经通路，可显著减弱厌恶反应，而对干呕样行为无显著影响，提示两条通路在功能上呈相互独立的调控模式。

图3.响应2MBA的aPir谷氨酸能神经元投射到MD和NAc

图4.“鼻—OB—aPir—MD”神经通路介导2MBA气味刺激诱发的干呕样行为

图5.“鼻—OB—aPir—NAc”神经通路介导2MBA气味刺激诱发的厌恶反应

4.阐明从气味感知到呼吸肌运动执行的完整神经通路

由于MD并非传统意义上调控呼吸肌运动的经典核团，研究人员进一步探索其调控干呕样行为的下游机制。通过在Abd.和Dia.中分别注射不同荧光标记的伪狂犬病毒（PRV），研究人员在腹侧呼吸组（VRG）中发现共标神经元。进一步示踪结果表明，MD神经元首先投射至腹外侧中脑导水管周围灰质（VLPAG），继而由VLPAG投射至VRG，最终经VRG支配Abd.和Dia.。光遗传学激活MD—VLPAG通路可在无气味刺激条件下显著诱发小鼠出现干呕样行为，从而完整勾勒出一条从气味感知到呼吸肌协调运动的神经通路。

图6.MD介导干呕样行为的神经通路

总结与意义

本研究首次系统揭示了腐烂食物气味诱发防御反应的完整神经通路，明确了“鼻 — 脑轴”在该过程中的核心作用。该成果不仅为理解感觉信息如何转化为全身防御反应提供了新范式，也为临床干预恶心、呕吐等常见副作用提供了新思路。未来，基于嗅觉通路或鼻腔靶向的神经调控策略，有望在避免全身性副作用的前提下，实现对相关症状的精准干预。

中国科学技术大学博士后董婉莹，博士生程平凯、苗俊豪，以及中国科学技术大学与临沂市人民医院联合培养博士后石佩，为该论文的共同第一作者；中国科学技术大学/安徽医科大学张智教授、中国科学技术大学内分泌科王炜教授、中国科学院昆明动物研究所周启心副研究员、中国科学技术大学生命科学与医学部特任教授朱霞，为该论文的共同通讯作者。本研究得到科技创新2030—“脑科学与类脑研究”重大项目（中国脑计划）、国家自然科学基金、安徽省中医药攻关专项等项目的资助。

通讯作者简介

张智，中国科大讲席教授、博导，安徽医科大学副校长、基础医学院院长。国家高层次海外引进人才，国家杰出青年基金获得者，中国脑计划首席科学家、国家重点研发计划首席科学家。张智教授长期从事疼痛的多系统病理学机制和干预研究，系列性研究成果诠释了慢性疼痛的多维度新内涵，发现了靶向多系统镇痛的新理论。原创性研究成果以最后通讯作者发表于Science（2022）、Nature Neuroscience（2024、2021、2019）、Nature Metabolism（2023、2022）、Neuron（2021）及PNAS（2024、2019）等国际顶刊。两次入选中国神经科学重大进展（2021、2022）和Cell出版社中国年度最佳论文。曾获安徽省自然科学一等奖、安徽省创新争先奖章、安徽省教学成果一等奖、中国科学院优秀导师奖、张香桐神经科学青年科学家奖等荣誉。

朱霞，中国科学技术大学生命科学与医学部特任教授。国家自然科学基金青年科学基金项目（B类）获得者。长期从事痛觉的中枢—外周交互作用研究，研究成果近5年以第一/通讯作者（含共同）发表于Nature Neuroscience（3篇），Nature Metabolism（2篇），Nature Communications和PNAS等，其中1篇为期刊的封面文章，2篇论文获得期刊评述，2篇为ESI高被引论文，研究成果入选中国神经科学重大进展。曾获安徽省自然科学一等奖、中科院优秀博士论文奖、张香桐神经科学优秀研究生论文一等奖等荣誉。

王炜，主任医师、博士生导师、博士后合作导师。中国科技大学附属第一医院内分泌代谢科主任。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会科普学组委员、安徽省神经科学学会理事、安徽省研究型医院学会理事、安徽省医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会侯任主任委员、安徽省医师协会内分泌代谢学分会副主任委员、安徽省医学会内分泌学分会常务委员。长期致力于内分泌代谢疾病的中枢病因机制与干预策略研究，以及人工智能在该类疾病慢病管理中的应用探索。以第一/通讯作者（含共同）先后在PNAS、Diabetes、Knowl-Based Syst、Acta Pharmacol Sin、J Biol Chem、Endocrinology等学术刊物发表论文20余篇。

周启心，中国科学院昆明动物研究所副研究员，主要从事神经药理学和精神疾病的神经生物学机制研究，聚焦创伤后应激障碍、老年痴呆、毒品成瘾及抑郁症等疾病的发病机制与动物模型的基础和应用研究。研究工作围绕突触可塑性在精神疾病发生发展中的调控作用展开。近年在J Neurosci、Psychopharmacology、Addiction Biology等国际知名学术期刊上发表SCI论文11篇，其中第一作者及通讯作者6篇。

张智教授课题组合影

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