古人云“知足常乐”，《中庸》亦有“过犹不及”之论，这些智慧都指向同一个道理：凡事皆有其度，恰到好处方为上策。在生物体内，这种平衡艺术同样展现得淋漓尽致——当身体缺水时会主动寻找水源，一旦需求得到满足便会自然停止摄取。这一看似平常的生理过程，实则体现了神经系统令人叹为观止的精密调控能力。

传统的饮水调节理论主要关注血液成分监测系统，特别是脑室周围器官（Circumventricular Organs，CVOs）等结构如何感受体液渗透压和血容量的波动，进而引发渴觉或饱水感的“反馈调节模式”。然而，越来越多的研究发现，实际的饮水行为启动和停止时间往往远早于血液指标的实际变化——这表明存在来自消化道和口咽部的“前馈预警系统”。本项研究正是要探索这一预测性调控的核心原理：即在体液平衡尚未真正恢复之前，神经系统如何提前发出停止饮水的信号。

相信每个人都有这样的切身感受：感到口干时，仅仅喝下少量水分就能迅速消除不适感。但从生理反应来看，水分从进入口腔到真正被吸收并影响血液渗透压，通常需要几分钟乃至更长时间。这就产生了一个引人深思的科学问题：在水盐平衡尚未实际恢复的情况下，我们的机体是通过什么方式提前“预测”已经摄入了充足的水分？这种精准的“分寸把握”能力，恰恰展现了生命调控系统的卓越智慧。

近日，浙江中医药大学陈忠教授团队在《Nature Neuroscience》上发表了文章“A bottom-up septal inhibitory circuit mediates anticipatory control of drinking”。该研究利用光遗传学，双光子记录和spatial-seq（空间转录组测序）等技术揭示了一条从内侧隔核（Medial septum，MS）到穹窿下器官(the subfornical organ，SFO)的抑制性环路，参与小鼠饮水行为的预测性控制。MS的GABA能（MSvGAT）神经元通过臂旁核（Parabrachial nucleus，PBN）的信号输入，整合口腔和胃肠道信号，并进一步防止机体过度水合。它就像一位隐秘的指挥官，在你喝水开始时就已经准备好了“停止”信号。

陈忠教授团队长期致力于研究MS在摄食、认知等生理功能及癫痫等疾病中的作用（Biol Psychiatry. 2020; Curr Biol. 2022; Nat Commun. 2021, 2024; Cell Rep. 2025）[1-3]。在探究组胺H2受体如何在MS中介导摄食行为的神经环路基础时（Curr Biol. 2022）[3]，团队意外发现，MSvGAT神经元在小鼠摄水行为过程中会出现与行为相关联的钙信号变化。这一意外发现引发了团队的浓厚兴趣：这是否意味着MS也参与了与摄水相关的某种信号传递？若是如此，MS在摄水行为中的生理意义和功能又是什么？

研究首先通过神经示踪技术确认，MS不仅是控制饮水行为关键中枢SFO的重要上游，且其GABA能神经元在水饱足状态下显著活跃。双光子成像进一步揭示，这些神经元在饮水过程中表现出独特的双相活动模式：饮水初始阶段活动迅速下降，随后在持续饮水过程中逐渐增强（图1）。这种活动模式提示MSvGAT神经元同时编码两类信息：舔舐开始时的口腔即时抑制性信号，以及随后逐渐增强的胃肠道感觉信号。

图1 MSvGAT能神经元在饮水过程中呈现双相活动模式

通过神经环路精准操控，研究人员发现激活MS-SFO的GABA能神经环路可立即中断口渴小鼠的饮水行为；相反，抑制该环路可使不口渴的小鼠也发生饮水行为（图2）。这表明该环路对饮水行为具有状态依赖性的双向调控作用：在口渴状态下激活该通路产生即时“止渴”效应；而在水分充足状态下抑制该通路则诱发“假性口渴”效应，延长饮水行为持续的时间。

图2 MSvGAT-SFO环路状态依赖性双向调控摄水行为

为了探索投射至SFO的MSvGAT神经元的分子特征，研究团队采用spatial-seq技术[4-5]，发现这些神经元与毗邻的正中视前核（Median preoptic nucleus，MnPO）的GABA能（MnPOvGAT）神经元在基因表达上存在显著差异。具体而言，MnPOvGAT神经元主要由胰高血糖素样肽1受体（glucagon-like peptide 1 receptor，GLP1r）基因标记[6]，而向SFO投射的MSvGAT神经元则选择性表达SRY盒转录因子6(SRY-Box Transcription Factor 6，Sox6)（图3）。Sox6被认为在体液平衡调控中发挥重要作用[7]。

图3 投射至SFO的MSvGAT神经元特异性表达Sox6

接下来，研究人员界定了MSvGAT神经元的下游SFO功能细胞类型。首先，狂犬病毒（RV）逆行跨单突触示踪与电生理记录证明了SFO的兴奋性CaMKII（SFOCaMKII）神经元是MSvGAT神经元的主要直接下游，二者形成抑制性单突触连接。进一步的功能连接实验表明，激活MSvGAT神经元可以光跟随性地即刻抑制SFOCaMKII神经元钙活动。关键的是，当在脱水状态下激活SFOCaMKII神经元时，可显著逆转光激活MSvGAT-SFO环路所产生的抑制摄水效应，表明SFOCaMKII神经元是这条抑制性环路调控饮水的核心“效应器”（图4）。

图4 SFOCaMKII神经元是MSvGAT神经元的主要下游效应细胞

那么，这些MSvGAT神经元是如何知道我们已经喝够水了呢？研究发现，这些神经元能够同时接收来自PBN输入的口腔和胃肠道信号，并将这些感官信息整合后传递至下游SFO，从而调控饮水行为。PBN作为关键信号的中转站，将口腔和胃肠道的感觉信息传递至MSvGAT神经元，为饮水调控提供了一个更完整的神经网络框架。切断PBN至MS的信号输入后，MSvGAT在饮水过程中的钙活动也被“钝化”，小鼠会过度饮水并发生低钠血症——这就像是没有了“刹车”的车辆，一路狂奔导致事故（图5）。

图5 MSvGAT神经元接收来自PBN的信号输入并预测性调控摄水行为

结论

本研究揭示了一条全新的预测性饮水调控神经环路，阐明了MSvGAT神经元如何通过接收PBN传递的口腔和胃肠道早期信号，提前终止饮水行为，维持机体水平衡。这一发现填补了“大脑如何在血液渗透压真正改变前预测性终止饮水”这一科学问题的重要空白。

尽管研究成果具有重要意义，但仍存在一些局限性。首先，这些发现主要基于小鼠模型，其在人类中的普适性有待验证。其次，MS-SFO环路与其他已知体液平衡调控机制的交互作用尚不清楚。此外，这一环路在病理状态下的功能变化也是未来值得探索的方向。

这项研究不仅深化了我们对饮水行为神经调控机制的理解，还为多种饮水障碍相关疾病（如糖尿病和精神分裂症相关的多饮症）的治疗提供了新的潜在靶点。未来研究可进一步探索这一环路在疾病状态下的功能变化，以及靶向干预该环路以治疗相关疾病的可能性。

Chen Lab部分人员合照（照片提供自Chen Lab）

该研究的第一作者为浙江中医药大学博士后徐玲钰（一排左二），浙江大学硕士研究生孙瑜浩（一排右三）、新加坡国立大学黄陈元博士以及浙江中医药大学郑艳榕研究员（二排右六）为共同第一作者，浙江中医药大学陈忠教授（二排左四）为本研究的通讯作者。本研究也得到了浙江中医药大学汪仪研究员（二排左五）、浙江大学药学院廖杰研究员的支持与指导。本研究获得了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金重大项目、中国博士后科学基金、国家资助博士后研究人员计划的资助。

参考文献：

1.Wang, Y. et al. Direct Septum-Hippocampus Cholinergic Circuit Attenuates Seizure Through Driving Somatostatin Inhibition. Biol Psychiatry87, 843–856 (2020).

2.Cheng, L. et al. Histamine H1 receptors in dentate gyrus-projecting cholinergic neurons of the medial septum suppress contextual fear retrieval in mice. Nat Commun15, 5805 (2024).

3.Xu, L. et al. An H2R-dependent medial septum histaminergic circuit mediates feeding behavior. Current Biology32, 1937-1948.e5 (2022).

4.Liao, J. et al. De novo analysis of bulk RNA-seq data at spatially resolved single-cell resolution. Nat Commun13, 1–19 (2022).

5.Nichterwitz, S. et al. Laser capture microscopy coupled with Smart-seq2 for precise spatial transcriptomic profiling. Nat Commun7, 1–11 (2016).

6.Augustine, V. et al. Hierarchical neural architecture underlying thirst regulation. Nature555, 204–209 (2018).

7.Saleem, M. et al. Sox6 as a new modulator of renin expression in the kidney. Am J Physiol Renal Physiol312, F285–F297 (2020).

本文使用的来自枢密科技的病毒产品，列表如下：

了解产品及服务

扫码添加客服微信：BrainVTA2020