阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种神经退行性疾病，其主要特征包括认知障碍、大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经元内tau蛋白形成的纤维缠结及神经元丢失等。然而，在神经元丢失之前，AD病人脑内神经元会表现为过度兴奋[1,2]。这种异常的神经元兴奋性被认为是导致认知障碍的关键机制，驱动了AD相关的神经退行性病变发生[3]。但其病理机制尚不明确，这也是该领域公认的重要谜团之一。

近期，中国科学技术大学神经退行性疾病研究中心申勇教授团队在Neuron上发表了题为“BACE1-dependent cleavage of GABAA receptor contributes to neural hyperexcitability and disease progression in Alzheimer's disease”的文章。该研究证明了AD病理的关键蛋白酶——β-分泌酶（BACE1）剪切GABAA受体（GABAAR）β亚基驱动了AD脑内神经元过度兴奋及疾病进展。

为研究AD神经元过度兴奋的病理机制，研究团队采用了APP23转基因小鼠模型，该模型通过过表达携带瑞典突变的APP（淀粉样前体蛋白）基因，能够模拟AD患者的淀粉样斑块的病理特征。研究显示，在淀粉样斑块出现之前（3月龄），APP23小鼠海马齿状回颗粒细胞已经表现出显著的过度兴奋，并证明了其与GABAAR介导的抑制性电流减少密切相关。神经元的过度兴奋在12月龄（斑块出现后）的AD小鼠颗粒细胞中仍然持续存在。这和在AD病人脑内观察到的现象一致，说明神经元异常兴奋性在AD发生的早期已经存在（图1）。

与此同时，研究团队发现，GABAAR β1/2/3亚基的减少可能是导致脑内抑制性电流功能损伤的机制。并且在AD病人以及APP23动物脑内均观察到了GABAAR β1/2/3亚基的片段，提示了其减少可能是因为异常的蛋白酶切割导致（图2）。进一步，研究团队通过蛋白质质谱、切割位点突变等手段，鉴定了切割APP的关键蛋白酶BACE1是切割GABAAR β亚基的蛋白酶（图3）。AD病人脑内的BACE1上调，导致GABAAR β亚基的过度切割，损伤了抑制性电流及其功能。这一工作也首次证实了BACE1在调控神经元的兴奋性中的直接作用。

为进一步探讨神经元异常兴奋性病理意义，研究团队构建了无法被剪切的突变体亚型GABAAR β3L-A。利用rAAV（重组腺相关病毒）在APP23小鼠海马中表达GABAAR β3亚基及其突变体，研究团队发现GABAAR β3L-A突变体能够明显改善APP23小鼠颗粒细胞的过度兴奋，减少Aβ沉积，并改善小鼠的空间记忆障碍（图4）。这表明，通过靶向调节BACE1对GABAAR β亚基的剪切，能够抑制神经元异常兴奋，并有助于延缓AD的病理进展。

图4. 在APP23小鼠海马区表达无法被BACE1剪切的突变体亚型GABAAR β3L-A能够抑制Aβ病理进展并改善空间学习记忆能力

结论

该研究鉴定了GABAAR β1/2/3亚基是AD关键酶BACE1的剪切底物，揭示了其病理性剪切是AD早期神经元过度兴奋的新机制。这一发现还揭示了早期干预神经元过度兴奋可能在AD的预防和治疗中具有重要意义。

BACE1是剪切APP产生淀粉样蛋白的关键酶，因此，BACE1抑制剂一直是AD药物研发的重要方向[4]。然而，临床试验中，BACE1抑制剂虽然能够降低淀粉样蛋白水平，却往往无法有效改善患者认知[4]。其原因可能是BACE1抑制剂在阻断其对APP剪切的同时，也阻断了其它对认知功能具有重要调控作用的底物的剪切，例如GABAAR β1/2/3亚基。因此，本研究也提示开发APP底物特异性的BACE1抑制剂是AD治疗的关键。

中国科学技术大学神经退行性疾病研究中心特任副研究员毕丹蕾和包红为论文共同第一作者，申勇教授、毕丹蕾副研究员和高峰副研究员为共同通讯作者。该研究得到基金委、中国科学院和科技部的资助。

参考文献：

[1] Palop, J.J., and Mucke, L. (2010). Amyloid-beta-induced neuronal dysfunction in Alzheimer’s disease: from synapses toward neural networks. Nat Neurosci 13, 812–818. https://doi.org/10.1038/nn.2583.

[2] Busche, M.A., Eichhoff, G., Adelsberger, H., Abramowski, D., Wiederhold, K.-H., Haass, C., Staufenbiel, M., Konnerth, A., and Garaschuk, O. (2008). Clusters of hyperactive neurons near amyloid plaques in a mouse model of Alzheimer’s disease. Science 321, 1686–1689. https://doi.org/10.1126/science.1162844.

[3] Mucke, L., and Selkoe, D.J. (2012). Neurotoxicity of amyloid β-protein: synaptic and network dysfunction. Cold Spring Harb Perspect Med 2, a006338. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a006338.

[4] Hampel, H., Vassar, R., De Strooper, B., Hardy, J., Willem, M., Singh, N., Zhou, J., Yan, R., Vanmechelen, E., De Vos, A., et al. (2021). The β-Secretase BACE1 in Alzheimer’s Disease. Biol Psychiatry 89, 745–756. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2020.02.001.

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