自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis, AE）的概念源于对传统“病毒性脑炎”的重新认知。20世纪60年代，学者发现部分脑炎患者对免疫治疗敏感，但机制未明。2007年，何塞普·达尔莫（Josep Dalmau）团队在《Annals of Neurology》杂志上首次报道了一组年轻女性患者出现精神症状、癫痫发作和卵巢畸胎瘤，这些患者的脑脊液中检测到抗NMDAR抗体，命名为抗NMDAR脑炎，研究发现患者脑脊液或血清中存在的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体免疫球蛋白G（anti-NMDAR IgG）导致严重的精神症状和认知障碍。这一发现成为AE研究的里程碑，标志着抗NMDAR脑炎作为一个独立疾病实体的正式确认。但抗NMDAR脑炎的免疫与神经环路机制尚不完全清楚，为精准诊疗带来挑战。

2025年3月12日，上海科技大学生命科学与技术学院胡霁教授团队与上海交通大学医学院附属瑞金医院陈晟主任医师团队合作，在神经病学领域顶级期刊《Brain》发表了题为“Parvalbumin neurons mediate neurological phenotypes of anti-NMDAR encephalitis”的研究论文。该研究首次揭示了小清蛋白（Parvalbumin，PV）神经元在抗NMDAR脑炎认知障碍中的关键作用，为临床治疗提供了新思路。

研究团队将患者来源的anti-NMDAR IgG连续7天注入小鼠内侧前额叶皮层(mPFC)，成功构建了模拟临床认知障碍的动物模型。实验结果显示，注射后小鼠出现空间记忆和工作记忆缺陷，但停止注射30天后症状自行消退。进一步研究发现，anti-NMDAR IgG可以特异性损伤mPFC的PV神经元，导致其树突复杂性降低（图1）、兴奋性下降，突触功能受损（图2），并伴随NMDAR拮抗剂诱导的低伽马振荡异常。

图1. anti-NMDAR IgG导致内侧前额叶皮层PV神经元形态学的可逆性损伤

通过光遗传学和药物遗传学技术激活mPFC的PV神经元后，经anti-NMDAR IgG注射小鼠的认知功能显著恢复（图3）。这一发现表明，靶向调控PV神经元活性或可成为治疗抗NMDAR脑炎认知障碍的新策略。

图3. 光遗传和化学遗传学激活mPFC的PV神经元后，抗NMDAR抗体引起的认知障碍被有效逆转

研究还发现，anti-NMDAR IgG对PV神经元的影响具有广泛性。海马体dCA1区注射患者抗体后，同样观察到PV神经元形态损伤和低伽马振荡异常，提示该机制可能普遍存在于认知相关脑区。

结论

目前自身免疫性脑炎的神经致病过程仍是纷繁复杂，迷雾重重。该研究为解析抗NMDAR脑炎认知障碍的神经机制点亮了一盏灯，并为后续建立神经环路与自身免疫之间的生物学联系开辟了新的道路。

上海科技大学生命学院博士后封一帆，2023届硕士毕业生曾子珂及上海交通大学医学院硕士毕业生倪优为该论文的共同第一作者，上海科技大学生命学院胡霁教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科陈晟主任医师、上海科技大学生命学院朱晓娜副研究员为共同通讯作者。该研究得到了国家科技创新2030重大项目（2021ZD0203900）、国家自然科学基金（82371522、31922029）及上海市教育发展基金会“晨光计划”等资助。相关实验在上海科技大学胡霁教授实验室完成。

通讯作者介绍：

胡霁，正教授，博士生导师，上海科技大学生命科学与技术学院副院长，教育部长江学者获得者，基金委国家优秀青年科学基金项目获得者，参与或主持多项国家自然科学基金委重大项目以及国家自然科学基金重大研究计划。任中国神经科学学会应激神经生物学分会副主任委员；中国神经科学学会国际交流工作委员会秘书长；IBRO-APRC委员。研究方向主要包括：情绪与内在状态的编码机制，麻醉药物的反转化潜力，神经调质在大脑可塑性中的作用以及神经与非神经系统之间信息交流。近年来成果发表在Nature，Science Advances，Neuron，Brain，Cell Reports上。

陈晟，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科副主任，主任医师。入选上海青年拔尖人才，上海市曙光学者，上海东方学者特聘教授，上海卫健委医苑新星杰出青年人才。柳叶刀主刊，Nature medicine审稿人。擅长神经免疫性疾病（自身免疫性脑炎，多发性硬化，视神经脊髓炎，重症肌无力），运动神经元病等神经系统疑难罕见疾病诊治。主持国家自然科学基金4项。以第一作者或通讯作者在Lancet Neurology,Immunity，JAMA Neurology，Eclinicalmedicine，Radiology,Nature structural molecular biology，Brain，Annals of Neurology,Journal of Neuroinflammation,Autophagy，Neurology，Molecular Neurodegeneration等杂志发表论著、评述或短篇80余篇。影响因子610，他引次数4520；参加编写各类专著20余部。

朱晓娜，上海科技大学生命科学与技术学院副研究员。主要研究方向为应用前沿的神经环路技术探索神经精神类药物的新机制，取得了一系列创新性的研究成果，以第一作者或通讯作者在Neuron,Molecular Psychiatry,Nature Communications，Advanced Science，Cell Reports等期刊发表论文。获得国家自然科学基金面上和青年项目，并作为骨干承担国家科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目和国家自然科学基金区域创新发展联合项目等。获得“CNS-NeuroXess Young Scientist Award”（2024）、“长三角神经科学青年科学家奖”（2023）、“上海市浦东新区明珠工程师”（2024）、上海市教委“晨光计划”（2019）、“张香桐神经科学优秀论文奖”（2017）、“JNS Travel Award”（2017）、“博士后创新人才支持计划”（2016）等荣誉。

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