撰文|余雨媚

审阅|曹君利

随着现代医学的飞速发展，手术治疗已成为众多疾病的重要干预手段。然而，部分手术导致的组织和神经损伤引起的持续痛觉输入会使中枢神经系统神经元或神经环路发生异常适应性改变，从而使急性损伤向慢性疼痛过渡，这种改变又被称为急性疼痛慢性化。然而，参与这一转变的关键脑区及其神经机制尚未阐明。

2025年3月19日，徐州医科大学麻醉学重点实验室的丁海雷教授、曹君利教授和安述明教授研究团队在《Cell》子刊《Current Biology》上发表了一篇题为“An accumbal microcircuit for the transition from acute to chronic pain”的研究论文。该研究从伏隔核（nucleus accumbens, NAc）的亚区特异性微环路和分子水平揭示了急性疼痛慢性化的调控机制，并指出对这一微环路的早期干预可能为急性疼痛慢性化提供一种新的治疗策略。

 

1、神经损伤会导致NAcS和NAcC神经元兴奋性呈时相依赖性改变

为了连续记录神经病理性疼痛（慢性疼痛的一种）不同时期伏隔核壳区（NAcS）与核心区（NAcC）神经元放电频率的变化，作者在清醒小鼠体内实施以下实验方案：于坐骨神经慢性压迫损伤（chronic constrictive injury of the sciatic nerve, CCI）模型构建前8天，将四电极微丝精准植入目标脑区（NAcS或NAcC），从CCI造模前1天（术前基线期）开始，至CCI术后第1、3、7、14和21天，每日进行3小时连续神经电信号采集。实验数据揭示：在CCI诱导的神经病理性疼痛进程中，NAcS与NAcC神经元放电频率有时相依赖性。具体表现为：（1）急性疼痛阶段（CCI术后1-7天）NAcS神经元兴奋性增加；（2）慢性疼痛阶段（CCI术后14-21天）NAcC神经元兴奋性增强。通过全细胞膜片钳技术也验证了这一结果。表明NAc不同亚区可能分别参与疼痛不同发展阶段的调控，为深入解析疼痛慢性化的神经机制提供了理想的细胞水平研究模型。

 

2、在疼痛急性期持续抑制NAcS神经元可阻止急性疼痛慢性化

相关功能研究表明，通过化学遗传学方法抑制NAcS和NAcC的神经元活动，分别在CCI模型的急性阶段和慢性阶段表现出镇痛效果（机械痛阈值、热痛阈值升高）。此外，急性阶段持续抑制或损毁NAcS神经元，能够有效阻止疼痛慢性化的进程。

图2. 在CCI模型急性期持续抑制NAcS神经元可以阻止疼痛慢性化（图源：Yu YM, et al., Curr Biol, 2025）

 

3、损伤早期激活的NAcS神经元在急性疼痛慢性化过程中发挥关键作用

作者通过tTA-TRE（Tet-Off）系统特异性标记了不同类型急性疼痛激活的NAcS和NAcC神经元，并在急性疼痛消退后重新激活这两种神经元。研究结果表明，尽管急性疼痛可以同时激活NAcS和NAcC神经元，但在疼痛消退后数天，只有NAcS神经元的再激活能够诱发小鼠的疼痛反应。这表明，在机体损伤早期被疼痛激活的NAcS神经元在慢性疼痛的发展过程中发挥重要作用，并可能作为调控疼痛慢性化的一个潜在启动器。

图3. 激活急性疼痛标记的NAcS神经元可再次诱发疼痛（图源：Yu YM, et al., Curr Biol, 2025）

 

4、NAcS-NAcC微环路调控急性疼痛慢性化

基于NAc亚区在神经病理性疼痛中的动态调控机制，研究者进一步探究了NAcS和NAcC之间是否存在介导这种动态变化的微环路结构。通过应用狂犬病毒介导的逆行跨单突触示踪技术，研究团队首先证实了NAcS与NAcC之间存在直接的神经投射联系。为深入解析突触层面的连接特征，研究采用SynaptoTag神经环路特异性标记技术，通过EGFP荧光蛋白标记NAcS神经元的突触前末梢，同时利用Alexa 594逆行标记NAcC神经元的胞体及其树突结构。显微成像结果显示，NAcC神经元胞体、树突及其树突棘结构与NAcS来源的EGFP阳性突触前末梢在三维空间上呈现显著的解剖共定位特征，这从形态学角度证实了NAcS→NAcC的直接突触连接。此外，通过稀疏标记技术进一步验证了该微环路的结构基础。

本研究发现NAcS中投射至和非投射至NAcC的神经元均可以参与神经病理性疼痛急性期的痛觉调控，但是只有投射至NAcC的神经元参与急性疼痛慢性化的调控。当机体出现急性损伤时，NAcS首先被急性疼痛激活，当疼痛信号从NAcS过渡到NAcC时，疼痛慢性化就发生了。作者用化学遗传学的方法在CCI急性期持续抑制NAcS投射至NAcC的神经元时，发现疼痛可以被终止在急性期，疼痛慢性化的进程被阻断。这一结果说明疼痛信号从NAcS到NAcC的过渡是疼痛慢性化发展的必要条件，也进一步提示疼痛慢性化过程是一个复杂的病理过程，涉及多个脑区或同一脑区的多个亚区。

图5. NAcS中投射和非投射至NAcC的神经元在疼痛处理中的作用不同（图源：Yu YM, et al., Curr Biol, 2025）

 

5、NAcS-NAcC微环路在疼痛慢性化中的作用由D2受体神经元介导

根据多巴胺受体表达类型的差异可以将NAc中的神经元分为D1神经元和D2神经元。为了探索在NAcS-NAcC微环路中D1受体和D2受体对疼痛处理的贡献，作者选择性地标记NAcSD1-NAcC微环路或NAcSD2-NAcC微环路。行为学结果发现，抑制NAcSD2-NAcC微环路在CCI 急性期（3天和7天）发挥镇痛作用，在CCI慢性期（14天和21天）没有效果。抑制NAcSD1-NAcC微环路在CCI急性期和慢性期均不发挥作用。为了进一步确定NAcSD1-NAcC和NAcSD2-NAcC微环路是否参与疼痛慢性化的进程，作者每天两次（上午8:00和下午8:00）、连续7天（CCI后1至7天）腹腔注射CNO来持续抑制这两条微环路，并在CCI后3、7、14和21天分别记录小鼠疼痛行为的变化。结果发现，与对照组小鼠相比，CCI急性期持续抑制NAcSD2-NAcC微环路可以在神经病理性疼痛急/慢性期均发挥镇痛作用，而对NAcSD1-NAcC微环路的持续抑制在CCI 急性期和慢性期均无效果。这些研究结果表明，NAcS-NAcC微环路在神经病理性疼痛急性期和疼痛慢性化中的作用是由D2受体介导的。

图6. 抑制NAcSD2-NAcC微环路可以阻止急性疼痛慢性化（图源：Yu YM, et al., Curr Biol, 2025）

 

结论

本研究通过构建CCI诱导的神经病理性疼痛动物模型，运用多通道在体电生理记录技术进行连续监测，系统揭示了神经元放电活动在疼痛急性期向慢性期转化的动态变化规律，成功建立了稳定的表型。研究团队采用跨学科技术组合，整合离体电生理记录、跨单突触神经环路追踪、光遗传与化学遗传调控等现代神经科学技术，从动物行为学表征分析出发，逐步深入到神经环路（NAc内微环路）和细胞水平（多巴胺能神经元），从而揭示了NAc调控急性疼痛慢性化的具体机制。研究结果表明，通过靶向调控NAc特定神经微环路的功能状态，可能为阻断疼痛慢性化进程提供新型干预策略。

徐州医科大学麻醉学院余雨媚博士、夏荪晖博士和许政博士为论文第一作者，徐州医科大学麻醉学院丁海雷教授、曹君利教授和安述明教授为论文共同通讯作者。该工作获得国家科技创新2030－重大项目、国家自然科学基金、国家重点研发计划项目、江苏省双创团队领军人才项目等基金支持。

 

通讯作者介绍：

丁海雷，教授，博士生导师。现任徐州医科大学麻醉学院教授，主要从事疼痛的神经生物学机制与麻醉药物的神经毒性机制等方面的基础和临床研究。主持国家自然科学基金2项、江苏省高校自然科学基金2项、江苏省科技厅面上项目1项，已发表近40篇SCI论文，其中以通讯作者发表SCI论文12篇，论文发表在Curr Biol、Mol Psychiatry、Biological Psychiatry、Br J Anaesth、Neuropsychopharmacology等期刊杂志,其中中科院一区杂志8篇；已授权专利1项；作为参与人获得江苏省科技进步二等奖3项（排名第四、六），江苏省医学科技奖二等奖1项（排名第六）。

曹君利，博士、二级教授、博士生导师，现任徐州医科大学副校长、麻醉学院院长、江苏省麻醉学重点实验室主任、江苏省麻醉临床医学中心主任、江苏省“科教兴卫”工程麻醉学重点学科带头人；入选教育部“长江/学者”特聘教授、国家百千万人才工程人才和国家有突出贡献中青年专家、国务院特殊津贴专家、江苏省“333工程”第一层次培养对象、省双创人才和双创团队带头人；获得省“科教兴卫”杰出人才、省有突出贡献中青年专家、省侨界杰出人物、省优秀留学回国人员、中华医学会麻醉学杰出研究奖等荣誉称号。个人先后获得国家自然科学基金多项，其中重点项目和国际合作重点项目各1项，省部级科研课题多项，获得江苏省科技进步一等奖、江苏省科技进步二等奖、教育部高等学校科学研究优秀成果奖（自然科学）二等奖、江苏省医学科技奖二等奖、江苏省科技进步一、二等奖、教育部高等学校科学研究优秀成果奖（自然科学）二等奖、江苏省医学科技奖二等奖，入选首届中国百篇最具影响的优秀国际学术论文和2017、2019年两次入选中华医学百篇优秀论文。

安述明，博士，教授，博士生导师，江苏省特聘教授。华东师范大学硕士，2013年在德国美因茨大学取得博士学位。2014-2018年先后在瑞典于默奥大学、美国加州大学伯克利分校进行博士后研究。2019加入徐州医科大学麻醉学重点实验室，目前主要从事睡眠与精神疾病之间关系的神经机制研究。主持国家和江苏省自然科学基金面上项目,江苏省高等学校基础科学研究项目。以第一作者或通讯作者（含共同）在Journal of Clinical Investigation,Nature communications,Current Biology,Journal of Neuroscience,Neurobiology of Stress和Cerebral Cortex等期刊杂志发表论文。

通讯作者：丁海雷教授（左），曹君利教授（中），安述明教授（右）（图片提供自：丁海雷教授/曹君利教授/安述明教授团队）

 

第一作者：

内容来自徐州医科大学麻醉学院公众号

 

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