神经病理性疼痛已成为一项重大公共卫生问题，常伴随情感行为恶化和认知功能障碍。研究表明，长期的慢性疼痛会导致负责情绪和认知的脑内相关核团发生功能改变。然而，这些改变背后的神经环路机制尚不明确。

2025年3月15日，徐州医科大学张咏梅教授/曹君利教授团队在Neuropsychopharmacology（中科院一区）期刊发表了题为“Lateral habenula induces cognitive and affective dysfunctions in mice with neuropathic pain via an indirect pathway to the ventral tegmental area”的研究论文。徐州医科大学麻醉学院博士生柳月影为论文的第一作者，博士生吴可为论文的共同第一作者，张咏梅教授和曹君利教授为论文的共同通讯作者。在这项工作中，研究人员通过多维度证据揭示了外侧缰核至腹侧被盖区存在直接与间接两条功能分化的神经环路：其中LHbGlu→RMTgGABA→VTADA间接通路在神经病理性疼痛诱发的抑郁样行为及认知障碍中发挥核心调控作用，而LHb→VTA直接通路则未表现出显著行为学效应。这一功能分化的潜在机制可从以下三方面阐释：（1）神经环路层面，LHb对VTA的直接投射密度显著低于经RMTg（腹侧被盖区延边核）中继的间接通路对VTADA神经元的高效调控；（2）解剖学层面，LHb不同亚区（内侧亚区LHbM与外侧亚区LHbL）分别向VTA和RMTg形成拓扑特异的投射模式；（3）电生理层面，间接通路中LHb神经元的簇状放电（Burst firing）显著增强，可能通过突触可塑性机制强化其下游抑制效应。该项工作得到科技部STI2030-重大项目、国家自然科学基金、江苏省研究生科研与实践创新计划和徐州医科大学“揭榜挂帅”等项目资助。

 

为系统评估坐骨神经分支选择性损伤（SNI）模型的神经病理性疼痛表型特征，作者通过标准化行为学范式对雄性SNI小鼠的机械性痛觉超敏和热痛觉过敏进行动态监测。实验设计涵盖基线期（BL）、短时程期（ST，术后14 d）及长时程期（LT，术后42 d）。Von Frey检测和Hargreaves热痛测试显示，SNI模型可稳定诱导长达6 w的机械性痛和热痛觉敏化。接下来，作者系统评估了SNI模型小鼠在慢性神经病理性疼痛发展过程中抑郁样行为及认知功能的动态变化特征。通过建立2 w（短时程，ST）和6 w（长时程，LT）两个观察时间窗，结合多维度行为学检测体系，揭示了神经病理性疼痛的小鼠短时程期（2 w）主要表现为痛觉敏化等感觉维度症状，而抑郁样行为和认知功能障碍需在损伤持续6 w后方可稳定表型。

作者通过钙成像记录将LHbGlu神经元活动与机械超敏反应和抑郁样行为直接联系起来，并通过在SNI-LT小鼠中注射化学遗传病毒抑制LHbGlu神经元观察对神经病理性疼痛后异常行为的影响。行为学结果显示：与LHb (mCherry)对照组的小鼠相比，LHb (Gi)组小鼠机械痛阈值和热痛阈值明显增加，在悬尾实验和强迫游泳实验中的不动时间明显减少，提示LHbGlu神经元抑制可有效逆转抑郁样表型。同时，Y迷宫，水迷宫和新物体识别实验显示小鼠的认知功能也得到了改善。以上数据再次证实LHbGlu神经元兴奋性升高是神经病理性疼痛多维症状的重要驱动因素，化学遗传学抑制该神经元群体可同时改善痛觉、情感及认知功能。之后，作者通过神经示踪策略对LHb、VTA及RMTg间的神经投射模式进行系统解析，揭示LHbGlu神经元通过两种平行通路调控VTA功能：其一为LHb→VTA的直接单突触谷氨酸能投射，其二为LHb→RMTg→VTA的间接多突触通路。

接下来，作者进一步探讨LHb至VTA的直接和间接投射在该病理进程中的调控作用。疼痛、抑郁和认知相关的行为学结果提示，LHb→VTA直接通路在SNI模型相关的行为学表型中处于功能沉默状态，而LHb→RMTg→VTA环路的抑制对疼痛、抑郁和认知功能障碍具有缓解作用。

为深入阐明这一神经环路功能差异的神经机制，作者从VTA神经元类型异质性、LHb核团亚区特异性以及投射神经元电生理特性三个维度进行探究，揭示了不同投射通路在神经病理状态下的差异化调控机制。首先，作者通过病毒示踪结合免疫荧光技术发现，LHb→VTA直接投射的轴突终末与VTA区GABA能神经元和DA能神经元均形成非选择性突触连接，并且只有少量的VTA神经元参与直接投射，提示直接投射在解剖连接层面的弱势地位。相较而言，LHb→RMTg→VTA间接投射表现出显著的DA能靶向特异性。RMTg投射至VTA的轴突终末与TH+神经元形成突触连接的比率达93.09%，显著高于GABA+神经元，并且有大量的VTA神经元参与间接投射。而后，LHb根据其解剖学特征，可以分为内侧亚区（LHbM）和外侧亚区（LHbL）。逆行示踪实验显示，向VTA注射Lumafluor retrobeads后，标记神经元主要集中于LHbM，而RMTg注射组则在LHbL呈现显著标记，提示不同投射通路的解剖学基础存在亚区特异性。

根据放电模式将LHb神经元分为簇状放电（Burst）、紧张性放电（Tonic）和静息（Silent）三类。作者分别在VTA和RMTg中注射了逆行示踪病毒，然后对LHb中的EGFP+神经元进行电生理记录。结果显示，SNI-LT组小鼠参与直接投射的LHb中Burst神经元比例为8.11%，相较于其对照组6.45%并没有明显增高。而参与间接投射的LHb中Burst神经元比例为21.95%，相较于其对照组11.11%显著增高。

结论

综上，该研究揭示了LHb不同输出通路在神经病理性疼痛伴随抑郁和认知障碍中的不同作用，以及两条通路功能分化的神经机制：

（1）终端靶标异质性：直接投射以非选择性方式支配VTA的GABA能和DA能神经元，而间接通路通过RMTg中继实现VTA的DA能神经元特异性调控；

（2）解剖亚区特异性：LHbM主要参与VTA直接调控，LHbL则通过RMTg介导间接通路；

（3）电生理特性差异：病理状态下仅间接通路投射神经元呈现Burst放电模式增强，这种放电特性可能通过增强突触传递效率，使其在神经环路竞争中占据优势。

通讯作者介绍：

张咏梅，博士，二级教授，博士生导师，徐州医科大学麻醉学院副院长，江苏高校“青蓝工程”优秀教学团队带头人，江苏省教学名师，江苏省普通高等学校“青蓝工程”中青年学术带头人，江苏省“333工程”培养对象，首批国家.级线上线下混合式一.流课程及国家.级精品在线课程负责人。主要从事疼痛的神经免疫调节机制研究，先后主持国家自然科学基金项目、江苏省高校自然科学研究重大项目和江苏省自然科学基金面上项目等多项，先后获得江苏教育科学研究成果奖、江苏省科技进步奖获、徐州市科学技术奖、淮海科学技术进步奖等奖项。担任《徐州医科大学学报》、《国际麻醉学与复苏杂志》编委及中国生理学会内分泌代谢学会委员，多个国际期刊审稿人。

曹君利，博士、二级教授、博士生导师，现任徐州医科大学副校长、麻醉学院院长、江苏省麻醉学重点实验室主任、江苏省麻醉临床医学中心主任、江苏省“科教兴卫”工程麻醉学重点学科带头人；入选教育部“长江.学者”特聘教授、国家百千万人才工程人才和国家有突出贡献中青年专家、国务院特殊津贴专家、江苏省“333工程”第一层次培养对象、省双创人才和双创团队带头人等人才项目；获得省“科教兴卫”杰出人才、省有突出贡献中青年专家、省侨界杰出人物、省优秀留学回国人员、中华医学会麻醉学杰出研究奖等荣誉称号。个人先后获得国家自然科学基金多项，其中重点项目和国际合作重点项目各1项，省部级科研课题多项，获得江苏省科技进步一等奖、江苏省科技进步二等奖、教育部高等学校科学研究优秀成果奖（自然科学）二等奖、江苏省医学科技奖二等奖、江苏省科技进步一、二等奖、教育部高等学校科学研究优秀成果奖（自然科学）二等奖、江苏省医学科技奖二等奖、获得首届中国百篇最具影响的优秀国际学术论文和2017、2019年两次获得中华医学百篇优秀论文。

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