术后认知功能障碍（POCD）是老年患者常见的术后并发症，每年影响数百万患者。POCD不仅增加死亡率，还降低生活质量，增加长期痴呆和其他神经退行性疾病的风险。尽管手术能够挽救生命，但POCD的后果极为严重。POCD的发病机制尚未完全明确，但研究表明，过度激活的神经免疫功能，尤其是海马区（与学习和记忆密切相关且易受衰老影响的脑区）的神经免疫功能，是POCD的关键驱动因素。手术创伤引起的细胞损伤会触发损伤相关分子模式（DAMPs），进而诱导全身炎症、补体系统激活、血脑屏障（BBB）功能障碍和神经炎症。小胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，在神经炎症中起核心作用，其激活是POCD发生的关键因素。但其不同表型（经典激活型（M1型）和替代激活型（M2型））在炎症中作用各异：M1型释放促炎介质，而M2型则清除细胞碎片并释放保护性和营养性因子。因此，亟需开发能精准调节小胶质细胞表型平衡的新疗法，以有效应对神经炎症。

体育锻炼（PE）是维持或恢复认知功能的有效手段，对预防和改善POCD有显著效果，但其机制尚未完全明确。由于部分老年患者无法持续锻炼，寻找替代药物或生物制剂显得尤为重要。鸢尾素（Irisin）是一种由体育锻炼诱导释放的纤维连接蛋白III型结构域蛋白5（FNDC5）的N端裂解片段，能够模拟锻炼对代谢、心血管、神经保护等多方面的益处，且其氨基酸序列在小鼠和人类中高度保守。尽管已有研究显示Irisin在阿尔茨海默病（AD）模型中可缓解认知障碍，但其作用机制研究主要集中在神经元功能上。有趣的是，整合素αVβ5作为Irisin的潜在受体主要定位于胶质细胞膜上，提示Irisin可能通过调节小胶质细胞的免疫微环境发挥神经保护和抗炎作用。

北京大学神经科学研究所万有教授、伊鸣研究员、刘风雨副教授、中国医学科学院北京协和医学院黄超兰教授、北京大学第一医院麻醉科王东信教授联合在Brain Behavior and Immunity期刊上发表了题为“Irisin reprograms microglia through activation of STAT6 and prevents cognitive dysfunction after surgery in mice”的研究论文，揭示了Irisin通过激活信号转导和转录激活因子6(STAT6)信号通路重编程小胶质细胞，从而预防POCD的新机制。该研究发现，Irisin的缺失会影响神经系统和免疫系统功能，并降低补体蛋白的表达。通过系统性给药，Irisin能够穿透小鼠的BBB，靶向小胶质细胞的整合素αVβ5受体，激活信号转导和STAT6，诱导小胶质细胞向抗炎的M2表型重编程，改善神经炎症小鼠的免疫微环境。最终，预防性给予Irisin能够显著预防类似POCD的行为表现，尤其是早期认知功能障碍。这些发现为Irisin直接调节免疫微环境提供了新的见解，并揭示了重组Irisin在预防POCD和其他神经炎症性疾病方面的巨大潜力。

1、Irisin在老年痴呆患者中的表达变化及对免疫反应的抑制作用

团队首先探究了血清Irisin和手术后长期痴呆风险之间的关系。研究人员采用TICS-m（认知功能评估工具）评分和ELISA检测的方法，研究发现术前血清Irisin水平与痴呆患者的年龄呈负相关，但在非痴呆对照组中未观察到这种相关性。值得注意的是，70岁以上的痴呆患者术前血清Irisin水平比认知正常的同龄人低31%。这些数据表明，内源性Irisin的缺乏可能是术后痴呆发生的基础，特别是在70岁以上的老年患者中，这也提示了Irisin在维持认知功能中具有潜在作用。进一步的实验采用了17个月大的老年小鼠脾切除模型，使用质谱分析(MS)方法分析了背侧海马(dHPC)蛋白质组，结果观察到228个显著差异表达的蛋白质(DEPs)，其中17%在手术老年小鼠中较对照小鼠下调，83%上调。这些蛋白主要涉及急性炎症反应、应激反应和免疫反应等通路的激活，而与神经可塑性和认知功能相关的通路则被抑制。此外，在手术组小鼠中，大量与免疫或炎症反应相关的蛋白显著上调，尤其是补体C3和NF-κB1（核因子κB1）。根据基因本体论（GO）分析，急性炎症反应是受影响最显著的免疫生物学通路。这些发现揭示了手术组小鼠中强烈激活的免疫反应。值得注意的是，与手术组小鼠相比，Irisin预处理显著降低了dHPC中72种DEPs的蛋白表达变化，降幅达78%，降低了免疫通路的过度激活，并显著提高了神经营养因子BDNF（衍生自小胶质细胞的Irisin下游蛋白）的水平。这些结果表明，Irisin通过调节免疫微环境，减轻手术诱导的神经炎症反应。

图1. Irisin与手术后临床痴呆相关，并抑制手术老年小鼠dHPC的早期神经炎症

2、Irisin对免疫功能及神经炎症的调节

研究进一步探讨了Irisin在神经炎症中的作用机制。研究人员首先在Fndc5敲除（KO）小鼠模型中检测了Irisin缺失后的免疫功能，发现Irisin缺失会导致免疫功能障碍，包括补体和凝血级联反应、FcγR（Fc gamma受体）介导的吞噬作用、抗原加工与呈递以及白细胞内皮迁移等信号通路的失调。这些功能障碍与系统性红斑狼疮和感染性疾病相关，表明Irisin在维持免疫系统稳态中发挥重要作用。此外，Irisin缺失小鼠的补体和凝血级联反应显著下调，涉及补体C3、C4b、C9、纤溶酶原（Plg）、甘露糖结合凝集素（Mbl1）、补体C1q C链（C1qc）和补体衰变加速因子（CD55）等关键分子，这些分子在防御感染中起关键作用。FNDC5/Irisin缺失诱导的无代偿神经免疫损伤进一步证实了irisin在神经炎症中的作用，并可以解释为什么术前血清Irisin水平低的70岁以上患者更容易发生术后长期痴呆。

接下来，研究人员探究了外源性Irisin是否能发挥抗神经炎症作用。通过在野生型（WT）小鼠中腹腔注射重组Irisin或FITC（异硫氰酸荧光素，常用的荧光染料）标记的Irisin，研究人员发现Irisin能够直接穿过BBB并在海马区积累。向小鼠脑室内注射脂多糖（LPS）以诱导神经炎症和认知障碍，发现Irisin预处理显著减轻了小鼠的认知功能障碍，减少了小胶质细胞的数量，并降低了它们的活化水平。M1型小胶质细胞释放破坏性的促炎介质，而M2型则清除细胞碎片并释放保护性和营养性因子，在LPS诱导的神经炎症模型中，研究人员观察到Irisin预处理的小鼠在dHPC区域表现出促炎因子（如IL-6、TNF-α、IL-1β和IL-18）的显著降低，同时抗炎因子IL-10水平增加，这表明Irisin通过平衡小胶质细胞的M1和M2表型来发挥抗炎作用。

图3. FNDC5/Irisin缺失影响神经/免疫系统并抑制全身性Fndc5-KO小鼠的补体途径

3、Irisin通过增加STAT6将小胶质细胞重编程为M2表型

为了探索Irisin是否以及如何将小胶质细胞从M1表型重编程为M2表型，研究人员首先通过流式细胞术在小鼠dHPC中分析了小胶质细胞表型的组成。结果显示，Irisin预处理显著减少了LPS诱导的M1型小胶质细胞（CD80+CD86+）数量（降低9.1倍），同时增加了M2型小胶质细胞（CD206+CD163+）数量（增加4.8倍）。在BV2细胞（小鼠小胶质细胞系）中，Irisin也表现出类似的表型转换作用，显著抑制M1型标志物CD80的表达，并促进M2型标志物CD206的表达。进一步的机制研究表明，Irisin通过激活STAT6信号通路抑制NF-κB1（p50/p65）的核转位，从而减少M1型小胶质细胞的激活。STAT6的激活不仅抑制了NF-κB介导的炎症反应，还促进了抗炎因子（如IL-4、IL-13和Arg1）的表达。蛋白质组学分析显示，Irisin预处理显著上调了STAT6及其下游通路蛋白的表达，同时抑制了NF-κB信号通路的激活。为验证STAT6的关键作用，研究人员利用慢病毒介导的shRNA敲低小胶质细胞中的stat6基因，发现stat6缺失显著增强了小胶质细胞的激活并削弱了Irisin的神经保护作用。此外，STAT6抑制剂AS1517499（AS）部分逆转了Irisin对LPS诱导的认知功能障碍的改善作用，进一步证实了STAT6在Irisin介导的抗炎机制中的核心地位。最后，研究人员发现Irisin通过与整合素αVβ5受体结合直接作用于小胶质细胞。敲低整合素αV或β5显著削弱了Irisin的抗炎效果，提示整合素αVβ5是Irisin发挥作用的分子靶点。这些结果表明，Irisin通过激活STAT6信号通路和结合整合素αVβ5受体，重编程小胶质细胞从M1型向M2型的转变。

图5. Irisin通过增加STAT6将小胶质细胞从M1表型重编程为M2表型

图6. 抑制STAT6磷酸化会削弱Irisin的作用

4、预防性给予Irisin通过调节免疫微环境维持正常神经元功能

研究人员进一步探讨了Irisin如何通过调节免疫微环境来影响神经元功能和认知。研究发现，LPS处理后，小鼠dHPC区域的神经元和小胶质细胞表现出显著的激活状态，表现为c-Fos阳性神经元（c-Fos+NeuN+/NeuN+）和小胶质细胞（c-Fos+Iba1+/Iba1+）的比例增加。这种激活状态通过三维重建技术得到了进一步确认。另外，全细胞膜片钳记录表明，LPS处理还导致神经元的内在兴奋性增加，表现为对去极化电流注射的反应性增强。然而，Irisin预处理能够显著逆转这些变化，降低小胶质细胞的激活程度，并恢复神经元的正常兴奋性。此外，研究还关注了Irisin对神经元结构的影响。研究人员在背侧齿状回（dDG）注射了腺相关病毒rAAV-hSyn-Cre-WPRE-hGH pA和rAAV-EF1a-DIO-EGFP-WPRE-hGH pA，以稀疏标记神经元，并在28天后检查树突形态。结果显示，LPS处理的小鼠dHPC神经元的树突棘密度显著降低，而Irisin预处理则有效防止了这种树突棘密度的下降。这表明Irisin通过调节免疫微环境保护神经元免受LPS诱导的损伤，从而维持其正常的结构和功能。

5、预防性Irisin治疗可预防老年小鼠手术诱导的早期认知功能障碍并减轻术中低体温症状

研究人员最后验证了重组Irisin的系统性给药是否能预防手术诱导的小鼠认知功能障碍。研究发现，老年小鼠在手术后表现出明显的空间记忆受损，表现为物体位置识别（OPR）实验中对新位置物体的偏好分数降低。然而，Irisin预处理显著预防了这种空间记忆障碍，并在术后第1天将手术诱导的早期认知功能障碍的发生率降低了37.5%。另外，旷场和高架十字迷宫实验表明，Irisin预处理并未影响小鼠的运动能力和焦虑样行为，表明其对认知功能的保护作用具有特异性。在另一种通过腹腔注射LPS诱导的替代性POCD模型中，Irisin同样显示出改善认知功能的效果。此外，研究人员发现Irisin预处理还显著加快了麻醉诱导的速度，并在一定程度上加速了麻醉恢复时间。在手术过程中，Irisin预处理显著减缓了麻醉引起的体温下降，同时增加了心率和呼吸频率，但未影响脉搏和血氧饱和度。综上，Irisin作为一种潜在的预防POCD的分子，不仅能够显著改善手术诱导的认知障碍，还能调节围手术期的生理参数，显示出其在临床应用中的潜力。

结论

本研究揭示了Irisin在预防POCD中的潜在机制和治疗效果。研究发现，70岁以上患者术前血清Irisin水平与术后痴呆风险相关，且重组Irisin能穿透BBB，通过调节小胶质细胞的M1/M2表型平衡，抑制神经炎症，改善认知功能。在LPS诱导的神经炎症和老年小鼠手术模型中，Irisin预处理显著减轻了认知障碍，降低了术后早期认知功能障碍的发生率，并通过激活STAT6信号通路，增加抗炎因子和神经营养因子水平，保护神经元结构和功能。此外，Irisin通过靶向整合素αVβ5受体发挥抗炎作用，为神经保护机制提供了新视角。研究的局限性在于样本量有限和动物实验仅限于雄性小鼠。未来研究需扩大样本量，检测脑脊液中的Irisin水平，严格控制认知功能评估时间点，以进一步验证Irisin与术后认知功能的相关性。同时，应考虑性别差异，纳入雌性小鼠实验，以获得更全面的研究结果。综上，Irisin作为一种内源性多肽，具有穿透完整BBB的能力，可通过调节神经炎症和免疫微环境预防POCD，为开发新型治疗手段提供了理论依据。

本研究得到国家自然科学基金（项目批准号：32371049、32271053、31872774、32150005、82293644、32171002）、中国科技部、中国科学院北京生命科学研究院等项目支持。

通讯作者介绍：

万有，博士学位，教授，博士生导师。科技部“973”项目首席科学家，教育部和卫生部神经科学重点实验室主任，北京大学神经科学研究所所长，北京大学神经生物学系主任。

研究方向：

采用光遗传学、在体多通道记录与神经计算、胞外电生理、单细胞及脑片膜片钳、分子生物学、细胞生物学、形态学、行为药理学等多种方法，从分子—神经元—神经网络—整体不同层面，研究疼痛慢性化的学习记忆、情绪与认知及其调控机制。

1.疼痛与镇痛的神经生物学机制

2.针刺镇痛的神经生物学机制

伊鸣，于北京大学医学部临床医学专业获医学学士学位，英国伦敦大学学院（University College London, UCL）解剖与发育生物学系神经科学专业获哲学博士学位（导师John O’Keefe教授，英国皇家科学院、皇家医学院、美国科学院院士，2014年诺贝尔生理学或医学奖获得者）。现任北京大学神经科学研究所认知神经科学实验室研究员。

研究方向：记忆解码、操控与功能重建

学习与记忆是重要的认知功能，而病理性记忆是创伤后应激障碍、慢性痛等多种神经精神系统疾病的共有特征。联合应用在体与离体电生理记录、双光子钙成像、光/化学遗传学、分子生物学等多项先进技术，开展脑功能尤其是记忆功能的解码、操控与功能重建研究，并针对多种神经精神疾病开发新型临床诊疗技术。

1.记忆的精准操控与功能重建

2.痛记忆的细胞与神经回路基础

3.幼儿脑功能评估与康复

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