在哺乳动物的生存与繁衍进程中，社交活动占据着无可替代的关键地位。无论是满足个体的内在生理需求，还是应对外部复杂多变的生存环境，动物都需要精准且灵活地做出社交决策，以此来保障自身能够获得最大程度的利益。尽管当前学界对社交决策背后的神经调控机制已开展了广泛且深入的研究，但内在需求信号与来自外部环境的信息究竟是如何在神经系统中进行整合的，以及它们怎样协同对社交决策进行编码，这些问题依旧笼罩在迷雾之中，亟待清晰的解答。在各类社交活动要素里，社交对象的性别属性堪称影响社交决策走向的核心因素。异性之间的社交互动，对于物种的交配、繁衍，乃至整个种族的延续起着决定性作用；而同性社交同样不可小觑，在维持个体身心健康、提供情感依托、促进合作以及助力获取生存资源等方面，发挥着不可或缺的重要作用。然而，在社交场景中，动物形成性别偏好的神经决策机制，以及外部环境因素是通过何种途径对其产生影响的，目前还处于未知状态，亟待系统性的研究来揭示。

2025年1月10日，西安交通大学的王昌河教授团队在国际顶刊《Science》上发表了一篇重磅研究论文，标题为 “Sexually dimorphic dopaminergic circuits determine sex preference”。此项研究成果具有开创性意义，首次明确证实，在正常的生理状态下，成年雄性小鼠以及处于非发情期的雌性小鼠，均会展现出对雌性个体的社交偏好倾向。但值得注意的是，一旦面临严峻的生存威胁，它们的社交偏好会迅速发生转变，转而倾向于选择与雄性个体进行社交互动。研究进一步发现，中脑多巴胺（DA）奖赏系统在这一复杂的行为决策过程中扮演着核心枢纽的角色。有趣的是，雄性和雌性个体在利用该系统进行社交决策时，采用了截然不同的神经环路机制，这充分体现了性别二态性的特点。具体而言，在雄性个体中，腹侧被盖区多巴胺能神经元（VTA^DA）向伏隔核（NAc）投射所形成的奖赏环路，基于生殖繁衍这一内在刚性需求，介导了雄性对雌性的社交偏好；与此同时，VTA^DA向内侧视前区（mPOA）投射形成的防御环路，则主要负责对外在生存威胁做出响应，介导了雄性对雄性的社交偏好。雄性个体的性别选择，实际上是这两个环路之间相互竞争与动态平衡的最终结果。反观雌性个体，无论是对雄性还是雌性的社交偏好，均由VTA^DA-NAc奖赏环路负责介导。不过，在这一环路中，多巴胺能神经元独特的放电模式成为了决定偏好走向的关键因素：紧张性放电模式能够促进雌性对雄性的社交偏好，而时相性放电模式则介导了雌性对雌性的社交偏好。

1、外界生存威胁改变雌雄个体社交性偏好

在三箱社交实验中科研人员观察到，在正常生理状态下，成年雄性小鼠及非发情期雌性小鼠均倾向于选择与雌性进行社交互动。然而，当社交环境被人为添加了狐狸尿的主要成分三甲基噻唑啉（TMT）这一潜在生存威胁后，雄性与雌性小鼠的社交偏好均发生了显著改变，由原本偏好雌性社交转变为偏好雄性社交。为了深入探究这种社交偏好转变是否仅由嗅觉通路所介导，研究人员进一步开展了条件恐惧实验，通过足底电刺激结合特定的环境及声音信号进行综合研究。实验结果显示，视觉和听觉通路所传递的生存威胁信号同样能够促使小鼠的社交偏好从“亲雌”状态转变为“亲雄”状态。这一发现表明，不同感觉信号通路均具备介导外界生存压力的能力，并参与调节社交决策过程。同时，这也充分说明动物的社交决策并非固定不变，而是会依据其内在生理需求以及外界环境条件的动态变化而相应调整，以在社交互动中实现生存效益的最大化。

2、外界生存威胁导致多巴胺环路的性别二态性变化

为了探究小鼠社交偏好转变背后的神经环路机制，科研人员运用c-Fos染色技术展开研究。研究结果表明，中脑多巴胺（DA）神经元（VTA^DA）及其所连接的下游神经环路的活动状态与小鼠社交偏好转变之间存在着紧密的关联。值得注意的是，在雄性小鼠中，这种活动状态的改变主要集中在多巴胺神经元及其下游的中脑视前区（mPOA，该区域与防御、交配以及父性行为等生理功能密切相关）；而在雌性小鼠中，活动状态的改变则主要聚焦于多巴胺神经元及其下游的伏隔核脑区（NAc，即大脑的奖赏中心）。这一发现暗示着雄性和雌性小鼠可能借助各自不同的中脑多巴胺神经环路来实现社交偏好转变的生理调节过程。

3、DA系统介导社交性偏好转变

为了深入挖掘VTA^DA与社交性别偏好之间的内在联系，研究人员借助钙信号光纤记录技术，在社交行为发生过程中对VTA^DA神经元的活动状态进行了实时且精准的监测。监测结果显示，在与雌性小鼠进行社交互动时，无论是雄性还是雌性小鼠，其DA神经元的兴奋性均呈现出较高的水平；而当处于TMT这一模拟生存威胁的条件下，与雄性小鼠社交时，DA神经元的兴奋性则显著增强。进一步地，研究人员运用化学遗传学方法特异性兴奋VTA^DA神经元，结果发现能够直接促使原本倾向于“亲雌社交”的行为模式转变为“亲雄社交”。这些结果提示VTA^DA系统很可能在社交偏好决策过程中扮演着核心枢纽的角色。

4、DA环路性别二态性变化与性偏好

为确认DA系统在性别偏好中的关键作用，科研人员借助病毒示踪及双色钙信号光纤记录技术，同步检测投射至mPOA与NAc的两组VTA^DA神经元亚群活性。研究发现，雄鼠与同性社交时，VTA-mPOA防御环路中的DA神经元被激活；与异性社交时，VTA-NAc奖赏环路中的DA神经元激活。在TMT环境下，VTA-mPOA环路增强，VTA-NAc环路被抑制，雄鼠雌性偏好转为雄性偏好，表明雄鼠性别选择社交决策可能由奖赏与防御通路的竞争平衡决定。而在雌鼠中，VTA-mPOA环路与双性社交无明显关联，VTA-NAc投射环路在与雌性、雄性社交时均激活，但与雄性社交时钙信号较弱、持续时间长（对应低频持久的相位性放电），与雌性社交时钙信号更强、动力学变化更快（对应瞬时高频的时相性放电）。TMT暴露显著增强与雄鼠社交偶联的钙信号，抑制与雌鼠社交偶联的钙信号，但两者动力学特征不变，提示雌鼠可能通过VTA^DA-NAc环路放电模式切换（相位性放电vs时相性放电）决定性别偏好。

图4. DA环路的性别二态性与社交性别偏好密切关联（图源：Anqi Wei, et al., Science, 2025）

 

5、雄鼠通过DA环路的竞争平衡编码其社交性偏好

为探究DA神经环路在雄性小鼠性别偏好调控中的作用，研究人员运用化学遗传学技术，分别对VTA^DA-mPOA和VTA^DA-NAc投射的神经环路进行精准操控。实验结果显示，激活VTA^DA-mPOA这一防御相关神经环路，能够促使雄性小鼠表现出对同性的偏好；化学遗传抑制该环路，则可逆转TMT环境下雄性小鼠对同性的偏好行为，从而证实VTA^DA-mPOA环路是介导雄性小鼠同性社交偏好的核心机制。相反，化学激活VTA^DA-NAc这一奖赏相关神经环路，可使雄性小鼠在TMT场景下的雄性偏好转变为雌性偏好；若抑制该环路，则会抑制雄性小鼠的雌性偏好。综合上述研究结果，可以得出结论：奖赏环路（VTA^DA-NAc）与防御环路（VTA^DA-mPOA）之间的竞争平衡，反映了雄性小鼠内在生理需求与外部环境威胁之间的动态平衡，这一平衡机制最终决定了雄性小鼠的社交性偏好。

图5. 雄鼠通过DA环路间的竞争平衡决定其社交性偏好（图源：Anqi Wei, et al., Science, 2025）

 

6、雌鼠通过DA奖赏通路放电模式的切换编码其性别偏好

为明确VTA^DA-NAc奖赏神经环路放电模式对雌性小鼠性别偏好调控的影响，科研人员采用光遗传学技术，对VTA-NAc投射神经环路进行了紧张性放电与时相性放电模式的光刺激操作。实验结果揭示，时相性光刺激显著强化了雌性小鼠对雌性的偏好程度，而紧张性光刺激则使其性别偏好由雌性转向雄性。借助微碳纤电极电化学记录及电生理记录实验，研究人员发现时相性放电能够促使DA以高浓度快速释放，进而选择性地激活NAc区域的D1R（1型DA受体）神经元，推动雌性小鼠对雌性的社交偏好；相反，紧张性放电则引发DA持续低浓度释放，增强了对D2R（2型DA受体）神经元的抑制作用，从而促进雌性小鼠的雄性社交偏好。综上所述，雌性小鼠通过切换DA奖赏通路（VTA^DA-NAc）的放电模式，实现对下游神经元的选择性调控，进而决定自身的社交性偏好。

图6. 雌鼠通过VTA^DA-NAc环路放电模式的切换决定其性别偏好（图源：Anqi Wei, et al., Science, 2025）

 

结论

该研究综合运用了神经环路示踪、在体双色光纤记录、电生理与电化学记录以及社交行为测试等多种技术手段，揭示出在正常生理状态下，雌雄小鼠均呈现出对雌性的社交偏好，然而在面临生存威胁时，其社交偏好则会转向雄性。雄性小鼠借助VTA^DA-mPOA（防御环路）和VTA^DA-NAc（奖赏环路）的两条DA投射环路之间的相互竞争及动态平衡来确定社交性偏好；而雌性小鼠则是通过切换VTA^DA-NAc奖赏环路的不同放电模式来决定社交偏好。该研究明确了VTA^DA神经元在编码社交决策过程中的核心地位，阐明了社交性偏好的DA性二态神经环路新机制，并构建了社交行为神经环路决策的新理论框架。这不仅为探究内在生理需求与外部生存环境如何协同调控本能行为的神经环路信息整合机制提供了新的研究范式，也为深入理解雌雄个体在情感与行为层面的差异提供了全新的研究视角，同时为针对相关脑部疾病的性别差异化治疗策略的制定提供了坚实的理论依据。

西安交通大学王昌河教授为本文的通讯作者，西安交通大学徐华栋副教授、西南医科大学康新江教授和张春祥教授为共同通讯作者。西安交通大学博士后韦安琪、博士生赵安然、博士后郑超文和董楠为本文的共同第一作者。西安交通大学分析测试中心郝英工程师协助完成Confocal成像数据的采集。中山大学李勃兴教授、空军军医大学王文挺教授为本研究提供了宝贵意见和帮助。西安交通大学附属创新港中学王恩乐同学为本研究论文的artwork提供了重要帮助。本研究获得国家自然科学基金、国家科技创新项目、陕西省科技创新团队项目、陕西省杰出青年基金、陕西省重点研发计划、中国博士后基金等项目资助。

 

通讯作者介绍：

王昌河，教授，博士生导师，国家级人才，陕西省科技创新团队带头人、陕西省杰出青年基金获得者，西安交通大学师德标兵，西安交通大学青年拔尖人才，荣获第六届贝时璋青年生物物理学家奖、第十三届陕西省青年科技奖、教育部自然科学一等奖（第三）、脑科学与类脑智能科创青年30人等；目前担任生物系主任、神经科学研究中心主任、中国生物物理学会理事、中国生物物理学会神经生物物理分会副主任兼秘书长、中国神经科学学会突触可塑性分会副主任、中国神经科学学会离子通道与受体分会委员、中国生理学会衰老与健康专业委员会委员、中国生物物理学会科普委员会委员、中国老年学学会衰老与抗衰老科学委员会委员、CAMPUS Asia Project学术委员会委员、中国神经修复学会精准治疗分会委员、科普中国特聘专家、Neuroscience Bulletin青年编委。在国际权威学术期刊发表研究（SCI）论文52篇，累计影响因子~517；其中，以通讯作者在Science (2025), Nat Neurosci (2024), Adv Sci (2024), Nat Commun (2024, 2023, 2014), PNAS (in press, 2022, 2019), J Cell Biol (2020, 2016)等期刊发表高水平论文22篇，申请/授权国际/国家发明专利15项，研究成果得到Nature, Science, Nat Rev Neurosci, Nat Neurosci, J Cell Biol, Mov Disord, F1000 Prime等亮点评述和特别推荐。同时，受邀担任国内神经领域经典教科书《神经科学》第四版中《神经递质的分泌与调控》和《多巴胺》两个章节的主编人、承担《中国大百科全书》第三版中《胞吐》、《胞吞》和《胞饮》三个条目的撰写、担任国家十三五规划图书《人体线粒体功能障碍与重大疾病》（获国家出版基金、陕西省出版基金）第五卷《线粒体与神经退行性疾病》主编。

徐华栋，副教授，学术研究领域为神经分泌与脑疾病机制，利用电生理、电化学、光遗传学、化学遗传学、在体成像等特色优势技术，研究帕金森疾病的运动障碍、情绪障碍的病理机制，以及抑郁、焦虑等情绪障碍的神经环路机制。目前主持国家/省部级项目4项，包括国家自然青年科学基金1项和四川省科技厅应用基础项目1项、陕西省科技厅基础研究面上项目1项、陕西省博士后特别资助项目1项。在Science、Nature neurosci、Brain、PNAS、Nature comun等国际学术期刊上发表文章十余篇。

康新江，教授，通过电生理（膜片钳记录、sniffer patch、UV-flash、钙成像）、电化学（微碳纤电极在细胞/脑片/in vivo水平的实时记录、微透析-HPLC分析）、生物成像（confocal、TIRF、two photon、电镜等）、光遗传、药物遗传、行为学实验及分子生化等实验室特色技术手段围绕帕金森病、精神分裂症及成瘾等相关神经疾病的发病机理和心脏神经调节机制等核心问题展开深入而系统的研究。

学术成就：以第一/通讯作者（含共同）在Science,Nature Neuroscience，Nature Communications,PNAS（‘Weekly press tipsheet’特别推荐论文）,Analyst，Frontiers in Molecular Neuroscience（特邀综述）等国际权威学术期刊发表研究论文共计5篇，累计影响因子~43（平均影响因子~8.6）。

张春祥教授长期从事心血管疾病及心血管药理学方面的研究。其在国际上率先开展非编码RNA与心血管疾病的研究，是这一领域国际公认的开拓者和领军人物，在此领域作出了系列原创性贡献。在相关领域国际权威杂志如Science, The Journal of the American College of Cardiology, Journal of Experimental Medicine, Cell Metabolism, Molecular Cell, Nature Communications, circulation, Circulation Research等发表SCI论文150多篇。论文引用次数达1万3千余次，h-index为53。研究论文曾获本领域顶刊Circulation Research最佳论文奖。在美国主持大型国家级（NIH）项目13项。回国后已共同主持科技部国际合作重点项目一项，主持国家自然科学重点项目一项、重大专项项目一项及面上项目一项、四川省重点研发项目一项。张教授在全球10万顶级科学家中位列第25548位，位列中国第2050位，位列中国心血管领域第10位；并入选爱思唯尔（Elsevier）中国高被引学者。长期担任国家自然科学基金、长江学者及杰青评审专家。

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