帕金森病（Parkinson's disease，简称PD）是世界第二大神经退行性疾病，严重影响患者的生活质量，给家庭和社会带来沉重负担。迄今为止，PD的发病机制不明，尚缺乏有效的治疗方法。缺乏合适的疾病动物模型限制了PD治疗策略的临床转化，目前应用最广泛的是啮齿类动物模型，但是由于啮齿类动物与人类之间存在巨大差距，相较之下，灵长类动物在遗传、生理、免疫、发育以及行为等方面与人类更相似，因此，建立既能模拟PD病理特征又能模拟临床行为表型的灵长类动物模型，对于PD发病机制研究、早期标志物筛查、新型治疗策略的探索，具有重要意义。

目前PD灵长类动物模型主要包括药物诱导模型和基于a-synuclein（a-突触核蛋白）建立的模型，但是利用MPTP等药物诱导的PD猴模型会直接进入PD疾病进程的终末期，难以模拟疾病进程和路易小体样病理特征；而先前基于a-synuclein建立的PD猴模型又普遍存在造模过程缓慢，缺乏PD样行为表型的问题。

昆明理工大学灵长类转化医学研究院/省部共建非人灵长类生物医学国家重点实验室季维智院士、司维教授和王正波副教授研究团队通过脑立体定位注射腺相关病毒（AAV）过表达的家族性A53T突变的a-synuclein，同时引入促炎因素（poly(ADP-ribose)，简称PAR），加速PD的发病进程，建立了一种具备PD经典病理特征和行为表型的病因性PD食蟹猴模型。该成果于近日发表在Cell Reports Methods上，文章标题为“An accelerated Parkinson’s disease monkey model using AAV-a-synuclein plus poly(ADP-ribose)”。

研究团队对模型猴的行为学、影像学特征开展了18个月的跟踪检测，证实了疾病表型的进行性加重，例如经典的PD库伦评分和CRS（‌临床评定量表）评分的升高和总体运动量的降低等；病理学检测结果也全面验证了该模型的稳定性和与临床PD病人的相似性，体现在黑质多巴胺能神经元死亡数量增加，路易小体更加明显聚集，以及小胶质细胞的显著激活。同时，该PD猴模型不仅显示了运动障碍，还表现出在PD病人中典型的静息震颤的行为表型。团队还利用单细胞测序技术从转录层面进一步证实了PD猴模型与PD病人在分子水平的一致性，并表现出的自噬和线粒体功能障碍相关的发病机制（图1）。

图1. 病因性PD猴模型从临床表型到病理表型均高度模拟PD病人

此外，PD猴模型的影像学检测，包括SPECT(单光子发射计算机断层成像)和PET-CT（正电子发射计算机断层成像‌）的结果均表明：在PD猴模型中与多巴胺能神经元功能相关的多巴胺转运体进行性减少，相较于药物诱导猴模型，病因性PD猴模型的多巴胺转运体不会在短期内完全消失，而是在早期出现了代偿性的升高（图2 A），并随着时间的推移逐渐降低到与PD病人相似的程度（图2 B），与病理检测中造模后初期到18个月黑质多巴胺能神经元的死亡比例从20%进行性升高至50%以上的结果相对应。

图2. SPECT和PET-CT表明病因性PD猴模型的造模侧多巴胺转运体显著减少

结论

总之，这种通过腺相关病毒递送过表达A53T突变的a-synuclein，同时引入PAR建立病因性的PD猴模型，为PD发病机制、早期biomarkers（生物标志物）的筛查和新型治疗策略的研究提供了有力的动物模型工具。

昆明理工大学灵长类转化医学研究院/省部共建非人灵长类生物医学国家重点实验室季维智院士、王正波副教授和司维教授为文章的通讯作者，司维课题组博士研究生刘书一为论文的第一作者，副教授杨耐雪，讲师严亚萍为论文的共同第一作者。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、云南省重大科技专项等项目的资助。

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