上世纪70年代初，一种乳白色的药物丙泊酚（propofol）被发现具有稳定、舒适的镇静作用，它被形象地称为“牛奶”。该药物解决了上一代静脉麻醉药对人体的副作用，如影响呼吸和血压、驻留体内等。自1986年正式进入临床使用以来，丙泊酚既可用于全身麻醉，也适用于手术时间短的小操作或检查，是静脉麻醉药中当之无愧的“王.者”，每年服务全球亿万患者，其发明者约翰·格伦于2018年因此获得拉斯克医学奖[1]。有趣的是，在临床使用中，大家发现丙泊酚不仅带来了催眠、镇静与遗忘，还常常让入睡的患者产生美梦，使得他们心情愉悦，产生放松感。但是丙泊酚这一特点的神经环路机制以及潜在的应用价值尚未被报导[2]。

快感缺失指兴趣或愉悦感明显减退，是多种精神心理障碍的核心症状。尤其在抑郁障碍中，快感缺失作为核心症状往往与抑郁患者预后不良密切相关[3]。现阶段，临床尚缺乏针对快感缺失的有效治疗手段，严重地阻碍了抑郁障碍等精神疾病的治疗和康复[4]。

2023年3月13日，上海科技大学生命科学与技术学院、国家精神疾病医学中心（上海市精神卫生中心）脑健康研究院、上海市第六人民医院麻醉科研究团队合作，在国际神经科学的专业期刊《神经元》（Neuron）上发表题为“Propofol exerts anti-anhedonia effects via inhibiting dopamine transporter”的研究论文，探讨了丙泊酚产生欣快感的神经机制，并挖掘出“麻醉牛奶”这款“老药”在抑郁症治疗中的新用途。

1. 丙泊酚结合DAT并抑制了其功能

作者团队首先采用了基于放射性配体[3H]-DA摄取的方法测定丙泊酚对多巴胺转运蛋白（dopamine transporter，DAT）的体外抑制作用。结果显示丙泊酚显著抑制了DAT，而对5-HT转运体SERT没有显著作用。接下来研究者使用分子对接模拟结合细胞实验发现了A81F、F155Y和D475A等几个丙泊酚和DAT结合的重要位点。这些实验结果证明丙泊酚通过阻断通道而不是与多巴胺竞争来抑制DAT的转运活性。

2. 丙泊酚降低小鼠可用DAT数量并升高了NAc脑区DA水平

在已知丙泊酚结合DAT的基础上，研究者接下来使用PET-CT技术在体研究丙泊酚对DAT的作用。结果显示丙泊酚注射降低了小鼠纹状体脑区可用DAT的数量，提示丙泊酚能在体抑制DAT。接下来研究者使用神经递质探针技术探究丙泊酚对伏隔核（nucleus accumbens，NAc）脑区多巴胺水平的作用，结果显示丙泊酚可以显著升高该脑区DA水平，并且这一作用能被DAT拮抗剂GBR12909消除，提示丙泊酚通过抑制DAT升高了NAc脑区的多巴胺水平（图1）。

图1. 丙泊酚降低小鼠可用DAT数量并升高了NAc脑区DA水平

3. 丙泊酚快速、持久地改善小鼠慢性束缚应激导致的快感缺失样行为

NAc脑区是奖赏的中枢脑区，该脑区的多巴胺水平被认为参与了奖赏的许多过程。因此，丙泊酚结合DAT升高NAc脑区DA水平的作用可能对于快感缺失有潜在的治疗作用。研究者使用慢性束缚应激诱导了小鼠快感缺失模型，并在该模型中探索了丙泊酚对于快感缺失样行为的作用，结果显示单次注射100 mg/kg丙泊酚能快速改善小鼠在蔗糖偏好实验中糖偏好降低的行为，而对悬尾实验和强迫游泳实验中的不动时间没有显著作用，提示丙泊酚能快速、特异地改善快感缺失样行为。更令人振奋的是，丙泊酚在单次给药后24小时和3天后仍然有抗快感缺失样行为的作用，提示单次给药丙泊酚可以持续地改善快感缺失样行为。此外，100 mg/kg丙泊酚无法诱导小鼠条件位置偏好，提示该剂量和给药模式下丙泊酚成瘾风险较低（图2）。

图2. 丙泊酚快速、持久地改善小鼠慢性束缚应激导致的快感缺失样行为

4. 丙泊酚逆转小鼠慢性束缚应激导致的NAc脑区D1-MSNs异常

NAc脑区D1-MSNs（表达多巴胺受体1的中等多棘神经元）被认为参与了奖赏行为以及快感缺失的发生。为了进一步了解丙泊酚抗快感缺失的神经环路机制，研究者进一步使用光纤记录和膜片钳技术研究了丙泊酚对NAc脑区D1-MSNs的作用。结果显示慢性束缚应激降低了小鼠NAc脑区D1-MSNs的放电次数，而丙泊酚显著增加了D1-MSNs的放电次数。此外，光纤记录结果显示丙泊酚激活了D1-MSNs，抑制了D2-MSNs。值得注意的是，通过化学遗传手段抑制D1-MSNs消除了丙泊酚的抗快感缺失样作用。提示丙泊酚是通过升高NAc脑区DA水平，激活D1-MSNs来改善快感缺失样行为。

结论

综上所述，“麻醉牛奶”这一老药，有望在专业医生指导下快速获得精神科的临床应用，从而给抑郁症患者带来新希望（图3）。同时，团队已开展了针对丙泊酚分子的结构改造工作，以期进一步筛选疗效更好、低镇静、免成瘾的新型药物。

图3. 模式图：丙泊酚产生欣快感的神经机制

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上海科技大学生命科学与技术学院胡霁教授、国家精神疾病医学中心（上海交通大学医学院附属精神卫生中心）袁逖飞教授和上海市第六人民医院许涛教授为本文的通讯作者。上海科技大学生命科学与技术学院助理研究员朱晓娜博士，上海交通大学医学院附属精神卫生中心博士生黎杰和安徽医科大学博士生邱高林为共同第一作者，此外博士生杨可心、郭宜戈和博士后卢琛博士在其中做出了重要贡献。该研究主要受国家自然基金和科技部2030-脑科学与类脑研究重大项目的支持，本研究还得到了上海科技大学程建军教授、白芳教授和赵素文教授的大力支持，以及上海科技大学生命科学与技术学院分子影像中心平台和动物学平台的技术支持。

通讯作者介绍：

胡霁，博士，副教授，研究员，博士生导师，研究方向：应激神经生物学。研究内容：我们发展和应用光学成像、神经调控、遗传学标记与神经环路示踪等最.新的方法精确地研究情感及其相关的精神类疾病的重要科学问题。实验室拥有国际领.先且全面的光学成像仪器（双光子显微镜、梯度折射透镜、光纤光度测量）和技术手段，同时也将结合单细胞测序，质谱技术等前沿的分子生物学手段，深入研究以下重要的神经科学问题：

1.应激/压力的神经机制；

2.神经精神药理的环路机制；

3.神经与精神疾病治疗的新策略。我们的研究将有助于重要的精神疾病比如抑郁症、焦虑症的治疗。

参考文献

1. Walsh, C.T.,Propofol: Milk of Amnesia.Cell, 2018. 175(1): p. 10-13.

2. Brechmann, T., et al.,Propofol sedation during gastrointestinal endoscopy arouses euphoria in a large subset of patients.United European Gastroenterol J, 2018. 6(4): p. 536-546.

3. Snaith, R.P.,Identifying depression: the significance of anhedonia.Hosp Pract (Off Ed), 1993. 28(9A): p. 55-60.

4. Craske, M.G., et al.,Treatment for Anhedonia: A Neuroscience Driven Approach.Depress Anxiety, 2016. 33(10): p. 927-938.

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