【客户文章】华中科技大学同济医学院王芳、陈建国揭示慢性应激导致小鼠社交新颖性损伤的神经环路机制—

文献解读

【客户文章】华中科技大学同济医学院王芳、陈建国揭示慢性应激导致小鼠社交新颖性损伤的神经环路机制

2022-08-01 阅读量：550

社交行为是人类的最基本需求，社交行为的前提是社会识别，即动物对物种间的熟悉程度。对动物而言，新社交关系的探索是一种社会奖赏，因此动物往往花费更多的时间去探索不熟悉的事物。而缺乏新奇事物认知的动物往往更容易出现精神疾病。社会认知的完整性依赖于海马脑区的功能，其中腹侧CA3（vCA3）的神经元执行对社会记忆的编码。而最新研究发现背侧CA3（dCA3）的神经元在驱动小鼠的新事物认知行为中具有重要的作用，表明dCA3直接参与新奇事物认知行为。低水平的新奇事物探索行为往往与社交回避行为同时发生，社交新颖性偏好对人类和啮齿动物的社会生活至关重要。然而，人们对社交新颖性偏好潜在的神经机制知之甚少。
2022年2月23日，华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系王芳教授、陈建国教授在《Science Advances》发表研究论文“A circuit from dorsal hippocampal CA3 to parvafox nucleus mediates chronic social defeat stress-induced deficits in preference for social novelty”，揭示了慢性应激导致小鼠社交新颖性损伤的神经环路机制。这项研究以dCA3^CaMKIIα+神经元为起点，研究团队使用顺行环路示踪对其下游进行筛选，发现背外侧隔核（dLS）有着密集的dCA3CaMKIIα+神经元投射，光遗传学也发现了dCA3^CaMKIIα+→dLS环路的调节作用，抑制该环路会损伤小鼠社交新颖性偏好。光遗传学激活这一环路会逆转慢性社会挫败应激（CSDS）引起的社交新颖性损伤。dLS是脑中记忆信号传出的重要中转区域，dLS通过对下丘脑不同亚区的投射，驱动不同的行为，研究团队对dLS中GABA能神经元下游进行投射，发现其对下丘脑Parvafox Nucleus（PFN）有着抑制性投射，研究团队通过示踪技术和膜片钳技术验证了dLS^GABA+→PFN^Foxb1+→lPAG（外侧导水管周围灰质）这一神经环路，并使用光遗传技术发现了其在社交新颖性中的调节作用。该研究揭示了dCA3^CaMKIIα+→dLS^GABA+→PFN^Foxb1+→lPAG神经环路，并阐明了其对社交新颖性偏好的调节作用，为神经精神疾病中社交新颖性损伤的治疗提供了新的靶点和思路。

结果

1.慢性应激通过抑制dCA3兴奋性神经元导致小鼠社交新颖性偏好受损
经过CSDS造模后的小鼠进行抑郁样行为检测，社会接触实验发现CSDS模型小鼠的社会接触时间明显降低，出现明显的社交回避行为。随后在三箱社交行为测试实验中，CSDS模型小鼠对不熟悉的小鼠探索行为减少，说明CSDS模型小鼠出现明显新奇社交障碍。
随后使用在体钙成像检测dCA3脑区中兴奋性神经元对社交行为的响应情况，发现正常小鼠的dCA3兴奋性神经元表现出被陌生小鼠接触激活，而CSDS模型小鼠不出现上述情况。提示dCA3^CaMKIIα+神经元具有对陌生小鼠的识别能力，有可能是小鼠产生对新颖社交偏好决策的起点。

图1. CSDS降低CA3兴奋性神经元活性损伤小鼠社交新颖性偏好

2.dLS为dCA3兴奋性神经元的下游调节脑区

以dCA3兴奋性神经元为起点，通过顺行环路示踪对其下游脑区进行筛选，发现背外侧隔核（dLS）有着密集的dCA3兴奋性神经元投射，因此dLS有可能是dCA3的下游效应脑区。通过光遗传学技术发现抑制dCA3→dLS环路会损伤小鼠社交新颖性偏好。光遗传学激活这一环路会逆转CSDS引起的社交新颖性损伤。

图2. 光遗传学抑制dCA3→dLS环路损伤小鼠社交新颖性偏好

3.dLS→PFN→lPAG环路调节社交新颖性偏好

dLS是脑中记忆信号传出的重要中转区域，dLS通过对下丘脑不同亚区的投射，驱动不同的行为。通过顺行病毒示踪技术对dLS的GABA能神经元下游进行研究，发现dLS的GABA能神经元对下丘脑Parvafox Nucleus（PFN）有着抑制性投射。光遗传学激活dLS的GABA能神经元到PFN^Foxb1+神经元的投射，能改善CSDS模型小鼠的社交新颖性偏好。
先前的研究发现PFN在驱动社交回避行为中发挥关键作用，其下游效应脑区为lPAG。通过示踪技术和膜片钳技术验证了dLS^GABA+→PFN^Foxb1+→lPAG这一神经环路的存在，使用光遗传学激活投射到lPAG的PFN^Foxb1+神经元，发现能引起明显的社会回避行为。

图3. dCA3→dLS→PFN→lPAG环路调节社交新颖性偏好

结论

本文使用了多种转基因小鼠，结合光遗传学、光纤钙成像和脑片膜片钳技术，利用多种神经示踪病毒载体，发现dCA3的兴奋性神经元→dLS的GABA能神经元→PFN的Foxb1+阳性神经元→lPAG神经环路对社交新颖性偏好的调节作用，并阐明了慢性社会挫败应激通过dCA3的兴奋性神经元影响社交新颖性偏好的机制。

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