编者按

活体生物系统电子、光电和微流体接口的进步，为能够询问和调节中枢和外周神经系统行为的多功能设备奠定了基础。除了用于基础研究，神经组织接口也正被开发用于治疗神经系统紊乱和疾病。植入式神经接口的最新进展定性地扩展了现有微型化系统的设计和能力，以支持用户编程的光学、化学和电刺激的实时传递。某些设备的格式只需要微创植入程序，并在较长时间内提供操作稳定性。这些技术不同于最近开发的基于材料的方法，并可能对其进行补充，例如将入射近红外照明转换为可见光的非线性光学纳米颗粒，将磁场转换为机械、电和热刺激的磁性纳米颗粒，和局部给药中使超声诱导的血脑屏障暂时打开的造影剂。但是有限的操作方式和与软神经组织的机械不匹配会阻碍长期功能和限制解剖学的适用性。与神经组织接口的有线和电池供电设备会限制自然运动，防止动物模型中的社交互动，限制了这些设备在行为神经科学研究中的应用。小编在这里给大家推荐Won SM等发表在《Naturebiomedical engineering》题为“Wireless and battery-free technologies for neuroengineering”的综述文章，本综述中，作者讨论了开发微型化和超轻化设备（具有与有线或电池供电的替代产品相匹配或超越的能力）作为无线、无电池且完全可植入的神经工程平台的最新进展。这类具有光学、电或流体功能高级神经接口，还可以结合记录和刺激模式，用于基础研究或异常生理过程的实际治疗的闭环应用。

与人工耳蜗和心脏起搏器类似，最先进的人用设备利用刚性和尺寸相对较大的与金属电极电连接的电子模块，作为神经元集合的接口。这个系统配合其他系统（如深部脑刺激），可以监测和改善各种精神疾病，特别是抑郁症、癫痫、慢性疼痛、耳聋和帕金森病。神经工程的进步可以促进长寿命神经接口的发展，这种接口具有多种操作模式和自由行为动物模型的整合点。

本综述中作者讨论了工程化的微型化系统，这些系统利用无线电力传输、通信和数字控制的方案来支持神经科学研究中的应用，更广泛地说是监测广泛类型的生理过程。用于此类应用的常用技术依赖于电化学电源（如电池和超级电容器）或类似的大型和笨重的能量收集系统。部分原因在于相关硬件的技术成熟度和广泛可用性。传统的刚性印刷电路板通常用作厘米级电子元件的安装位置，用于无线数据传输、生理记录和刺激控制。然而，使用这些设计的设备可能会引起刺激、感染和运动伪影，并且会降低运动自由度，尤其是在小动物中。这种系统的大小和重量代表了关键的限制特点。较大的形状因素也会影响实验数据的精确解释，并且常常妨碍在自然环境中进行行为研究。相反，完全无线且重量轻的无电池系统，采用毫米级尺寸，用于完全和长期植入，能够进行连续的行为研究，而无需进行可改变自然行为的人为干扰。作者概述了这类无线植入式设备方面的最新技术，并与有线和电池供电系统比较它们的设计和能力。讨论了生物相容性和密封性、无线数据通信和无线电力传输背景下功能接口开发的材料选择和工程方法。尽管强调了这些技术在基础神经科学研究和小动物多功能神经工程中的应用，这些相同的平台还为可用于大型动物和人类的设备建立了策略和方法。

一、有线传输系统的局限性

由于组件的简单性和便捷的商业化方式，依赖有线传输（例如电线、光纤、电缆或流体管）信息到外部硬件的技术通常用于神经科学研究和医疗系统。例如，光遗传学将光纤植入后，通过有线传输连接到外部光源，与大脑中的目标区域创建光学接口。其他有线传输系统使用头戴式电子设备或电缆组件与可植入光源和光记录组件结合使用。

然而，由于需要固定到解剖结构的机械稳定性，这种基于有线传输的技术在与自由移动的身体区域（如脊髓和周围神经）连接时会出现困难。此外，在自然运动期间有线设备施加在植入部位的力，以及与电线的插入、拔出和抖动相关的力，会导致电子探针和脑中软组织之间的微米级运动。这些效应可能会导致组织损伤和降低传输信号的稳定性和信号保真度。

无线植入式设备可以为中枢和外周神经系统提供强大、持久和高保真的接口。这些接口及配套的平台增强了实验的可重复性，并减少测试对象和环境障碍的相互作用。在有线光遗传学设备和电池供电的无线光遗传学测量设备比较中，无线植入设备具有明显的优势。在许多情况下，有线设备会显著阻碍动物的社会行为和整体活动。而无线设备可以通过最大限度地减少对实验动物运动的影响来显著提高研究结果的准确性。

图1.可植入的无线电子设备

二、完全植入式设备的设计考虑

生物-非生物接口机械和生化形式的不匹配，会导致插入相关创伤和宿主神经组织慢性炎症的发生。因此，异物反应会降低生物接口的灵敏度和记录与刺激的效率。而植入设备的最小化要同时关注力学、材料学和物理形状等因素。特别是植入设备的机械特性在异物反应的发生中的作用。

无线和完全植入系统还需要机械兼容的电子元件，这些元件用于控制、能量收集和数据通信。在需要电源的电子设备系统中，微控制器和无线电装置等现成组件，因其可商业性和低成本而具有较大的吸引力。除了基于生物可吸收材料的临时植入物，大多数设备都需要与生物流体隔离，以避免在延长的操作周期内功能元件发生短路和离子污染。隔离屏障的材料选择必须满足生物相容性以及水和离子渗透性的要求。

三、无线通信的电源选择

传统的小型轻量化电池虽然可以满足功能复杂无线设备的电力需求，如光电光度计监测深脑神经元动力学，可编程药理学和光遗传学的光射流系统。然而，对于许多实际应用而言，具有足够存储容量的电池尺寸大于3cm3，重量大于2g，因此，当用于小动物时，需要经皮布线。此外，电池充电会破坏实验的连续性，并会影响动物的行为。电池通常占据植入式设备体积的90%，并占其重量的60%以上，减小电池的尺寸和重量，或完全去掉电池，尤其是对于在薄聚合物衬底上制造的设备提供了显著的优势。无线供电方案可以使设备具有重量轻、小型化的外形和无限的使用寿命。可选择包括身体产生的能量（如从骨骼和内脏运动获得的动能），来自血糖的化学能和来自体温的热能或通过无线射频（RF）电磁场传输的外部电源，光照或超声波提供能量。

表1.中枢神经系统完全植入式刺激和记录系统的无线和无电池操作设备

N/A：不适用

图2.无线和无电池植入式设备供电策略

3.1内部能量收集

压电和摩擦电效应可以使随意运动（如：骨骼肌）和自主运动（如：心血管，呼吸和胃肠道）肌细胞的动能转化为电能。因此可以允许设备自主运行而不需要单独的电源。例如，用于重量控制的柔性摩擦电纳米发电机，响应胃的蠕动产生双向电流脉冲，刺激迷走神经传入纤维以减少食物摄入量。柔性压电装置的弯曲能产生脉冲电流刺激小鼠的运动皮质，从而充当深部大脑刺激的自供电装置。

3.2外部能量发射

基于电磁辐射、声波振动或其他手段传输的专用电力输送方案，因为在输出功率的量和稳定性方面优于能量清除方案，而具有巨大吸引力。大量电力（高达~500mW）可以可靠传输，具有多种设计和部署选项。远程电力传输技术主要类别包括远场射频、近场磁共振耦合、光子能量传输和超声波转导。

3.2.1远场射频电力传输

发射天线发射的射频辐射（频率为420MHz-2.4GHz，波长为0.1–1m）可由采集天线捕获，并由整流电路转换为直流电以驱动电子器件。远场射频电力传输可以实现远距离，最长可达多米，并且采用专门的主天线设计，可在整个过程中典型实验场地（大概30×30cm）内实现均匀和连续的电力供给。

3.2.2近场无线电力传输

近场无线电力传输利用非辐射电磁能并依赖于发射线圈和接收线圈之间的电感耦合。该方案可提供短距离的高效电力传输，从而实现电动汽车和消费类电子产品无线充电的商业解决方案。通过采用发射和接收谐振器，可以显著提高电力传输效率和距离，这些谐振器经过调谐以产生强磁共振耦合。

3.2.3光子电力传输

可见光和近红外光形式的电磁辐射也可用于无线电力供给。例如，转换效率为25%的双结砷化镓（GaAs）太阳能电池可支持控制逻辑电路和用于光遗传刺激的可注射µ-ILED的操作。与仅由射频辐射供电的系统相比，对于单太阳光源，添加这些太阳能电池可将所需射频功率减少至少十倍。

3.2.4超声电力传输

换能器发射的超声波经压电晶体转换成电能。这种波比电磁波慢105倍的速度传播，因此在类似频率下具有更短的波长（医学成像中使用的超声波波长为0.3–0.7mm）。超声波能以高空间分辨率实现对植入式医疗设备的集中电力输送。

四、光遗传学刺激

微型光电元件的运用使得体内光遗传学设备实现了高度小型化，例如µ-ILED横向尺寸小到10×15µm2，厚度为0.5µm，有着适用于大多数光遗传学实验的光学输出强度，达50mWmm–2及以上，具有多种发射波长（紫外线、蓝光、绿光、黄光和红光）。在脉冲模式操作中，组织接口的最大稳态温度小于摄氏度的十分之几，远低于不可逆组织损伤的安全阈值(2–5°C)、神经刺激剂的2°C极限及热神经调节的约1°C极限。

与此类µ-ILED接口的代表性微型光生系统使用基于轻量级能量采集器的无线控制和供电方案，在薄聚酯探针上带有一组氮化镓µ-ILED。这种设计结构通过μ-ILED、光电探测器、温度传感器和铂电极的组合集成，用于深脑靶向区域的同一位置的同步光遗传学刺激、温度监测、电生理记录，从而实现了多模式操作。

图3.调节细胞活性的光遗传学接口

五、光学治疗

视网膜色素病变动物视觉功能恢复、自发性癫痫发作的控制以及心脏起搏和再同步活动调节的实验结果证明了光遗传学在治疗应用方面的潜力。此外，植入糖尿病小鼠体内的一组无线供电LED（远红光，730nm）可以激活启动胰岛素基因表达的光感受器（单磷酸合成酶）。在该系统中，笼子周围的定制发射线圈为植入系统提供稳定电磁功率（180kHz的磁共振耦合）。实验过程中，通过无线传输胰岛素来快速恢复自由活动动物体内血糖的稳态。利用光与组织相互作用的其他方法如光动力疗法，光激活某些类型的药物或光敏剂，可以受控方式将药物制剂输送到靶向区域。例如，使用射频辐射供电的无线小型化光电设备（15mm3，30mg），可以穿透厚组织（>3cm）激活光敏剂（二氢卟酚），以抑制小鼠肿瘤模型中的肿瘤生长。

图4.光学治疗的植入式无线设备

六、药物微流控递送

具有药物递送能力的设备为药物的细胞特异性和组织特异性靶向提供了独特机会。例如，光遗传系统、化学遗传系统可结合用于光依赖性激活药物制剂，也可用于精神疾病的深部脑刺激。

传统的药物递送系统依赖于注射器注射或通过管道连接到储液罐和微型泵的金属套管。由于流体传输需要厚且坚硬的管道，因此与其他类型的有线系统相比缺点更大。而小型微流控系统（包含储液器、阀门、泵和通道）的无线供电和控制策略对于递送多种药物制剂到高度定位（如脑深部或脊髓）的靶点是有利的。多层结构中结合软微流控探头，以支持多模式操作，具备光学、电学和化学传感和激活能力。

图5.药物制剂程序化微流控递送的无线系统

七、生物信号记录

无线光遗传学和药理学的大多数技术侧重于操纵神经元或细胞活动而不是记录或感知。为了精确解释中枢和外周神经系统的行为，高保真地捕捉神经和其他生理活动显得尤为必要。电子和微加工技术的最新进展使得信号的处理，包括过滤、放大、数据化成为可能。

无电池电子设备和数据通信系统的小型化进展为完全植入式无线平台奠定了基础，该平台可以监测自由行为动物中靶向组织（如大脑深部）的血氧饱和度。小型设备中的关键组件包括用于记录局部血红蛋白动力学的微型光电元件，以及用于连续无线递送血红蛋白和数据传送的子系统。利用氧合和脱氧状态下血红蛋白吸收差异的辐射测量揭示了目标组织的氧合动力学特征，可用于提供治疗指导、实时监测器官健康状况，并帮助闭环调节生理过程。

图6.生物信号记录的无线系统

八、无线系统的闭环操作

闭环操作系统将传感和驱动能力与实时信号处理和调整相结合，用于识别和控制神经紊乱，改善损伤神经回路中的连接不良。单个植入式设备可被编程在满足特定条件时（如癫痫发作）提供特定的刺激信号，而多个植入设备(用于刺激和记录)可以通过无线系统支持闭环操作。一个完全植入式无线和无电池的光电系统，含有用于刺激周围神经的光遗传接口。软生物物理精密传感器支持连续测量器官功能，具有无线控制和供电模块以及实时协调闭环校正病理生理过程的数据分析常规程序。从而最终实现了自动神经调节的长期稳定性和微创操作。

图7.完全植入式无线无电池系统用于自主闭环外周神经调节

九、展望

无线、无电池的植入式医疗设备现在可以与许多类型的有线系统相匹敌，甚至在许多情况下优于有线系统。该系统集成了软材料、加工方法、先进的无线电子学技术、能量收集方案和微型接口元件等方面的技术和方法，这种类型的高度小型化系统能几乎在自由行为小动物的解剖学任何部位上长期运行。中枢和外周神经系统不同部位需要特定接口，这个系统能作为先进的诊断和治疗技术发挥功能，并具有在不影响宿主动物的情况下无缝监控和调节生理过程的能力，预示着未来数字健康系统和工程化治疗形式的发展。无线、无电池的植入式系统和神经工程学其他前沿领域的交叉融合，多学科推动无线、无电池的植入式系统的升级换代，是未来神经工程治疗学富有广阔前景的研究方向。

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