撰文︱侯圣陶课题组

为什么随着年龄增长，我们学习新东西越来越慢、记性也越来越差？成年海马神经发生是指成年哺乳动物大脑海马齿状回（DG）中，神经前体细胞（NPC）终生持续分裂产生新生神经元，这些神经元随后成熟并功能性整合入现有神经环路的过程，被认为与学习、记忆和认知灵活性密切相关。然而，随着年龄增长，大脑产生新神经元的能力逐渐下降，这一变化与认知功能的减退有关。与此同时，在神经发生过程中，许多新生细胞会在成熟并整合入神经回路之前被选择性剔除，但调控这一过程的具体生物学机制仍未完全阐明。

近日，南方科技大学生命科学学院侯圣陶教授课题组联合澳大利亚昆士兰大学Tara Walker教授课题组在Cell Stem Cell期刊在线发表题为“Ferroptosis susceptibility in hippocampal neural precursor cells influences neurogenesis and memory across aging”的研究论文。该研究发现，铁死亡这一近年来受到广泛关注的调节性细胞死亡方式，可能在成年海马神经发生中发挥功能性调控作用，并为干预年龄相关认知衰退提供了新的潜在方向。这项研究可能为延缓认知衰退、对抗衰老找到新钥匙。

铁死亡是一种铁依赖性的、以细胞膜脂质过氧化为核心特征的调节性细胞死亡方式。本研究表明，铁死亡参与调控成年大脑内新生细胞的存活与清除，进而影响神经发生及认知功能。该过程不仅可能参与多种脑部疾病的病理进程，也在正常脑稳态维持中发挥重要作用。

研究团队发现，海马NPC对铁死亡具有较高的敏感性。当研究人员在NPC中条件性敲除细胞内清除脂质过氧化物、抑制铁死亡的关键保护性酶——谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）时，NPC更容易发生铁死亡，成年海马神经发生水平随之下降，小鼠的空间学习和记忆能力也受到损害。这一结果表明，GPX4介导的抗铁死亡防线对于维持正常神经发生和认知功能具有重要作用。

图1 诱导海马NPC铁死亡会抑制神经发生并损害空间学习记忆

在此基础上，研究团队进一步聚焦衰老进程中的认知功能衰退。研究结果显示，在老年小鼠模型中，通过药理学手段减少脂质过氧化水平，可显著缓解年龄相关的空间学习与记忆能力损伤。该发现表明，铁死亡相关通路的调控可能是介导神经发生衰退与年龄相关性认知下降的关键机制之一。

图2 降低脂质过氧化水平可改善老年小鼠的空间学习与记忆能力

此外，研究还利用慢病毒（LV）载体在Nestin（巢蛋白，NPC标志物）阳性NPC中过表达GPX4，发现该操作虽在年轻和老年小鼠中均能增加DCX（双皮质素，未成熟新生神经元标志物）阳性新生神经元数量，但对认知功能的影响存在年龄依赖性双向差异：老年小鼠的空间学习记忆能力得到改善，而年轻小鼠的认知表现反而受损。

图3 GPX4过表达在年轻和老年小鼠中产生差异性的认知调控效应

总结

该研究的重要意义在于，将铁死亡易感性与成年海马神经发生及认知功能直接关联。通过在年轻及衰老生理状态下对GPX4功能的验证，证实铁死亡可调控NPC命运、成年海马神经发生及学习记忆能力；进一步通过老年小鼠模型的药理学干预，研究提示抑制铁死亡有望成为改善年龄相关认知衰退的潜在策略。上述发现为阐明成年大脑中细胞死亡、神经发生与认知衰老的内在关联提供了全新视角。

图4 海马NPC铁死亡易感性调控成年海马神经发生与衰老相关认知功能

侯圣陶团队南方科技大学-昆士兰大学联合培养博士生张桢裕为论文第一作者，南方科技大学侯圣陶教授、昆士兰大学Tara Walker教授、浙江大学陈铭教授为论文共同合作者。该研究依托南方科技大学—昆士兰大学神经科学与神经工程联合中心的合作平台开展，体现了联合研究中心在促进跨校科研协作、博士生联合培养和神经科学交叉研究方面的重要作用。本研究得到了国家自然科学基金、广东省重点领域研发计划项目、深圳市深港脑院、南科大-昆士兰大学神经科学与神经工程联合中心、南科大实验动物中心等支持。

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