撰文︱郑嘉辰，金滋润
审阅︱邢国刚

神经免疫互作异常能够直接影响机体感受精神压力的能力。现有研究证实，外周免疫细胞可通过分泌细胞因子或迁移至中枢神经系统，直接或间接影响神经活动，从而诱发神经精神行为异常。然而，在情绪应激中，何种特异性压力信号通过中枢环路调控外周免疫系统异常激活，目前仍有待阐明。

近日，南京医科大学基础医学院药理学系鲁明教授团队在Neuron上发表题为“Piriform cortex gates learned fear through a brain-spleen neuroimmune axis”的研究论文。针对这一科学问题，该团队运用神经环路操纵与单细胞核测序技术，系统研究揭示了嗅觉应激作为压力源，在诱导脾脏Th17细胞激活及触发回避行为中的关键作用。通过构建全新的慢性获得性嗅觉应激（CAOS）小鼠模型，研究人员发现应激相关的嗅觉信号能够进行性增强“梨状皮层（Pir）→腹侧海马CA1（vCA1）→内侧中央杏仁核（CeM）→背侧迷走神经复合体（DVC）→腹腔神经节（CG）→脾交感神经”这一多突触神经通路的功能，特异性驱动脾脏Th17细胞的扩增，进而导致脾脏大量分泌IL-17A，该外周细胞因子经血脑屏障反向作用于精神应激相关脑区，诱发神经免疫失稳态，最终触发回避行为。

作者团队首先发现社交挫败应激（SS）中的间接性应激阶段对回避行为的产生与脾脏Th17细胞的增殖具有重要贡献（图1A-E）。随后全脑c-Fos荧光透明成像结果证实，梨状皮层通路在间接性应激阶段高度激活（图1F）。通过富集间接性应激阶段的嗅觉应激物并构建CAOS小鼠模型，作者发现与危险配对的嗅觉刺激能够诱导小鼠回避行为的产生以及脾脏Th17细胞扩增，并显著激活梨状皮层神经元（图1F-P）。

图1 CAOS应激诱导梨状皮层的激活、脾脏Th17细胞极化以及回避行为的产生

随后作者团队使用了一系列的多突触神经示踪策略结合操纵手段，证明了“Pir-vCA1-CeM-DVC-CG-Spleen”的多突触神经投射在CAOS应激导致脾脏Th17细胞极化并促进回避行为产生中的关键作用。在此基础上，研究团队特异性标记Pir投射至vCA1的谷氨酸能神经元，并通过单细胞核测序确定了嗅质蛋白3（OLFM3）为该类环路神经元重要的标记物分子（图2A-I），并在RNAscope原位杂交与蛋白层面上验证了OLFM3在梨状皮层投射神经元中的表达（图2J-L），随后的功能学研究中作者团队也验证了OLFM3在CAOS应激激活“Pir-vCA1”环路中的关键作用。

图2 OLFM3在“Pir-vCA1”环路谷氨酸能投射神经元中特征性高表达

总结

该研究不仅绘制并验证了一条连接嗅觉皮层与脾脏免疫的完整神经通路，证实了嗅觉感知在压力应激诱导免疫进程改变中的关键作用，还进一步发现梨状皮层中表达OLFM3的谷氨酸能神经元在整合嗅觉应激信号、启动该神经通路中扮演关键角色。这项工作深化了对“环境信号感知→神经环路激活→外周免疫改变→行为调控”这一完整神经免疫通讯轴的认识，丰富了在体水平脑-体互作参与压力感知调控的学术观点，为干预压力相关神经精神障碍（如焦虑、创伤后应激障碍）中的病理性不良应激反应提供了全新思路与潜在靶点。

图3 CAOS经OLFM3阳性梨状皮层介导的脑-脾神经免疫双向轴调控习得性恐惧的机制总结图

鲁明教授团队长期从事神经退行性疾病和精神疾病的发病机制与药物靶点研究，围绕神经退行性疾病的神经-胶质网络机制与治疗靶点、情感障碍类疾病的神经环路机制与干预策略、神经精神疾病的代谢性炎症免疫稳态调控开展研究，已在Neuron、Sci Transl Med、Nat Neurosci、Nat Commun、Sci Adv、Cell Death Differ、Autophagy、Mol Neurodegener、APSB等高影响力期刊发表SCI论文六十余篇，欢迎具有神经精神药理学研究背景的青年人才加入团队。

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