撰文︱郑嘉辰，金滋润
审阅︱邢国刚

不孕不育已成为全球范围内面临的重大公共卫生挑战，影响着全球约10%-15%的育龄夫妇，其中男性因素约占50%。少弱精子症（Oligoasthenozoospermia，OAZS）在男性不育患者中占有显著比例，其特征表现为精子浓度与精子总活力的同步衰减。慢性心理应激作为调节生殖稳态的关键中枢驱动力，在现代社会中对精子发生功能的调控发挥着至关重要的作用。虽然应激已被证实可诱发生殖细胞凋亡，但中枢感知的应激信号跨器官转化为睾丸组织损伤，其机制仍是当前神经生殖科学领域亟待阐明的核心科学问题。近年来，“肠-生殖轴”作为连接中枢应激与外周生殖系统损伤的潜在通路，受到广泛关注。然而，介导生殖损伤的特异性核心菌群及其下游重塑生殖系统转录程序的分子靶点尚未阐明。这种跨器官通讯逻辑的缺失，严重制约了对应激相关男性不育的精准机制解析与临床转化。

近日，北京大学基础医学院邢国刚教授团队联合北京大学第一医院姜辉教授团队在Nature Communications在线发表题为“Chronic stress drives oligoasthenozoospermia via gut microbiota-vitamin-Sting1/Slc9c2 axis”的最新研究成果，系统揭示了慢性应激中，肠道菌群通过干扰维生素A/E代谢稳态，驱动生殖系统转录重构，进而介导少弱精子症发生的分子机制。该研究从“肠-睾轴”的角度系统阐明了应激性不育的跨器官分子逻辑，为临床精准诊疗提供了新靶点。

研究团队通过构建慢性强迫游泳应激（CFSS）大鼠模型发现，CFSS可显著激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA），升高血浆皮质酮（CORT）水平，并诱发了典型的OAZS表型。作者进一步通过给予糖皮质激素受体（GR）拮抗剂RU-486进行干预，发现其能够显著改善CFSS诱导的精子浓度与活力下降。这些结果表明，中枢应激产生的CORT/GR信号是驱动生殖损伤的始动信号（图1）。

图1：慢性应激诱发少弱精子症和生精功能障碍

鉴于胃肠道对糖皮质激素高度敏感，应激激发的神经内分泌反应往往诱发肠道微生态平衡破坏。作者通过粪菌移植（FMT）实验发现，定植了应激大鼠粪便菌群的受体鼠表现出明显的少弱精子症表型。随后，通过16S rDNA测序分析进一步发现，CFSS大鼠肠道微生物群落结构发生了显著重构，其中乳酸杆菌属（Lactobacillus）呈现特异性耗竭。这些实验结果表明，肠道菌群失调是介导慢性应激诱发生殖功能障碍的关键环节，提示“肠-睾轴”在应激信号导致精子质量受损的过程中发挥重要作用（图2）。 

图2：慢性应激诱发大鼠肠道菌群失调和乳酸杆菌耗竭

为了寻找连接肠道菌群与生殖损伤的代谢桥梁，作者通过液相色谱-质谱代谢组学（LC-MS）对大鼠的肠道内容物、血浆及睾丸组织代谢物进行了筛查。结果显示CFSS大鼠体内维生素A和维生素E的水平显著降低，且这种下降与乳杆菌属的耗竭高度相关。外源性补充实验发现，维生素A/E补充能够有效改善应激导致的精子浓度与活力受损。这些结果表明，肠道菌群失调介导的维生素A/E代谢紊乱是应激信号远程干扰生殖功能的核心代谢环节（图3）。

图3：慢性应激干扰大鼠胆汁酸和维生素代谢

在明确了代谢信号后，作者进一步探究了其下游的分子靶点。通过对睾丸和附睾进行转录组测序分析发现，应激大鼠睾丸中干扰素刺激基因Sting1显著上调，而附睾中调控精子运动的关键基因Slc9c2显著下调。作者在接受维生素治疗的CFSS大鼠中，通过睾丸输出小管注射慢病毒（LV），在睾丸中过表达Sting1或敲低Slc9c2（后者可影响附睾精子中该基因的表达），结果显示这种针对性的基因干预显著削弱了维生素A/E对精子浓度及活力的挽救作用。这些结果进一步确证了，Sting1介导的生殖细胞损伤与Slc9c2缺失导致的精子活力受损，是驱动慢性应激性少弱精子症的核心分子逻辑（图4，图5）。

图4：Sting1过表达拮抗补充维生素A/E对CFSS诱导的大鼠生精缺陷和少弱精子症的保护作用

图5：Slc9c2敲除削弱补充维生素A/E对CFSS诱导的大鼠少弱精子症的改善作用

总结

该研究表明，在慢性应激下过度激活的HPA轴通过CORT/GR信号通路破坏肠道屏障、引发肠道微生态紊乱，造成乳杆菌耗竭、维生素A/E代谢稳态失衡。这种代谢异常信号进一步驱动了睾丸Sting1的激活与附睾Slc9c2的受抑，最终共同导致了少弱精子症的发生。

综上所述，该研究不仅在分子水平上揭示了慢性心理应激诱发少弱精子症的跨器官调控网络，更从系统生物学角度将OAZS重新定义为一种由“肠-睾轴”失衡驱动的多系统紊乱疾病。这一发现打破了以往研究仅关注生殖系统局部损伤的局限，阐明了中枢神经信号如何通过肠道微生态与系统代谢的中转，最终实现对末端器官转录程序的远程重塑。这为临床上开发针对性益生菌或代谢干预等非激素类治疗策略提供了全新的科学依据。 

图6：慢性应激通过肠-睾轴介导维生素失调及Sting1/Slc9c2信号通路功能障碍诱发少弱精子症的示意图

北京大学基础医学院神经生物学系/北京大学第一医院博士生郑嘉辰、北京大学第一医院副研究员金滋润以及北京大学基础医学院神经生物学系博士生柳博珩为本文的共同第一作者。北京大学基础医学院邢国刚教授与北京大学第一医院姜辉教授为本文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、北京市自然科学基金、国家重点研发计划项目等项目资助。

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