充足的睡眠是确保我们良好的身体健康、学习、工作和生活精力的关键。近年来随着社会节奏不断加快，睡眠障碍已经成为全球性的公共卫生问题。《2023年中国居民睡眠白皮书》调查结果表明，我国居民夜间睡眠时长普遍偏短,整体睡眠质量令人担忧，近半数受访者每晚平均睡眠不足8小时。中国睡眠研究会的联合调查显示75%的受访者存在入睡困难、易醒、失眠等问题，尤其是“00后”已成为熬夜的主力军。由互联网催生的晚睡拖延症和夜间丰富的娱乐活动让人们越来越不愿意早睡，主动熬夜已成为一种趋势，是当今社会的普遍现象。熬夜不仅仅会让你第二天疲惫不堪，还会带来许多健康风险。流行病学研究和动物实验表明，糟糕的睡眠质量和不充足的睡眠时间会导致痛觉过敏（即对疼痛刺激的敏感性增加）以及自发性疼痛症状（如肌肉疼痛、头痛）的发展或恶化。然而，目前对于睡眠缺失如何影响疼痛感知的具体机制仍不完全清楚。

2024年5月28日，中国科学技术大学生命科学与医学部张智/晋艳教授团队与上海交通大学医学院附属仁济医院骆艳丽主任医师团队及中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）麻醉科王迪博士团队合作在Cell Press细胞出版社旗下期刊current Biology上在线发表题为“A noradrenergic pathway for the induction of pain by sleep loss”的研究论文。该研究发现由长时间娱乐活动引起的主动睡眠剥夺（ASD）会刺激脑干蓝斑核（LC）向后肢初级体感皮层谷氨酸能神经元(S1HL^Glu)的去甲肾上腺能（NA）输入诱发疼痛敏化。该研究表明LC^NA→S1HL^Glu通路的激活是主动睡眠剥夺后疼痛敏化发展的重要神经机制，扩展了我们对主动睡眠剥夺如何影响睡眠系统对感觉信息处理的理解，并强调了这种相互作用在传递疼痛信息中的重要性。

中国科学技术大学生命科学与医学部博士研究生娄倩倩、卫鸿芮和副研究员陈丹阳为论文共同第一作者。中国科学技术大学张智教授、晋艳副教授、王迪博士及上海交通大学骆艳丽主任医师为论文的共同通讯作者。本研究得到科技部、国家自然科学基金、省科技重大专项计划、中科院青促会、安徽省自然科学基金等项目的资助，以及中国科学技术大学生命科学实验中心的帮助。

结果

首先，作者通过非压力的方式成功建立了主动睡眠剥夺（ASD）小鼠模型。研究人员利用小鼠天生喜欢咀嚼和筑巢的特性在小鼠尝试进入睡眠期间提供新物体供其娱乐使其保持清醒状态，脑电和肌电的记录结果表明小鼠的睡眠时间在该过程中成功减少。随后的疼痛测试结果表明经过9小时主动睡眠剥夺小鼠其疼痛阈值显著降低，表明它们对疼痛更加敏感（图1）。

图1 主动睡眠剥夺增加小鼠疼痛敏感性（图源：Current Biology）

先前的人类功能磁共振成像数据分析显示，与睡眠充足时相比，睡眠不足显著放大了人类初级感觉皮层的疼痛反应。作者通过c-Fos免疫荧光染色、在体多通道记录、在体光纤记录等一系列先进的神经科学研究手段发现ASD模型小鼠的后肢初级体感皮层谷氨酸能神经元（S1HL^Glu）神经元活动显著增强，具体表现为c-Fos阳性信号增加、神经元自发放电频率、自发及轻微机械刺激诱发的钙活动显著增加（图2）。

图2 ASD模型小鼠S1HL^Glu神经元的活性增加（图源：Current Biology）

为了研究ASD诱发疼痛敏感的神经环路机制，作者试图确定与S1HL^Glu神经元相关的上游睡眠/清醒相关区域，该区域可能负责整合长时间的清醒信息。利用逆行和顺行追踪技术，研究人员确定了从蓝斑核（LC^NA）到后肢初级体感皮层（S1HL^Glu）的神经通路，光遗传结合在体多通道技术进一步验证了环路的功能性，即在LC^NA神经元中特定地表达光敏感离子通道 ChR2，然后利用蓝光精确地激活这些神经元。结果显示，光刺激诱导的LC^NA神经元激活能够引发S1HL^Glu神经元放电频率显著增加（图3）。

图3 S1HL^Glu神经元接受来自LC^NA神经元的支配（图源：Current Biology）

随后，作者进一步解析了LC^NA→S1HL^Glu这一神经环路在ASD诱发疼痛敏化中的作用。研究人员通过采用化学遗传学手段精确操控这一通路的活动，发现当在ASD模型小鼠中抑制LC^NA→S1HL^Glu这一通路时，由主动睡眠剥夺引起的痛觉敏化得到了缓解；然而当这一通路被激活时，即使是未经历睡眠剥夺的正常小鼠也表现出显著痛觉敏化。此外作者还采用了基因编码的荧光探针来实时监测S1HL脑区去甲肾上腺素释放的含量变化，结果表明当化学遗传学激活LC^NA神经元时，去甲肾上腺素在S1HL脑区的释放显著增加，以上研究结果证实了LC^NA→S1HL^Glu通路介导了主动睡眠剥夺诱发的痛觉敏化（图4）。

图4 LC^NA→S1HL^Glu通路介导ASD诱导的痛觉敏化（图源：Current Biology）

最后，研究人员们还通过焦虑样行为测试和脑电肌电生理监测进一步证明激活LC^NA→S1HL^Glu通路并不影响小鼠的焦虑样行为或睡眠/觉醒行为，排除了焦虑样行为及睡眠/觉醒行为对痛觉敏化影响的可能性。总之，这些累积的结果描述了LC^NA→S1HL^Gl通路是小鼠主动睡眠剥夺导致的疼痛过敏所必需的及特异的（图5）。

图5 化学遗传学激活LC^NA→S1HL^Glu通路不影响正常小鼠焦虑样及睡眠/觉醒行为（图源：Current Biology）

结论

综上，本研究揭示了脑内LC^NA→S1HL^Glu通路参与介导了小鼠主动睡眠剥夺引起的疼痛敏感，从而为支持大脑中不同神经系统之间存在复杂的相互作用提供了更多的证据。这项研究为现代社会中娱乐引起的疼痛敏感性提供了新的见解，并可能加强人们对获得充足睡眠的必要性的认识，并且可以肯定的是主动熬夜不仅是对自己精力的一种透支，更是一种对健康的无形损害。所以，为了我们的身心健康，还是早点上床休息吧！

主动睡眠剥夺引起机体痛觉敏化的神经机制模式图

通讯作者介绍：

晋艳，中国科学技术大学生命科学与医学部，副教授，中国科学院青促会会员，安徽省杰出青年基金获得者，入选仲英青年学者奖励计划，安徽省神经科学学会秘书长。长期从事疼痛与情绪相互作用的神经机制研究，发表SCI研究论文26篇，其中，以第一/通讯作者（含共同）发表 Nature Neuroscience（2篇）、Neuron、Nature Communications、The Journal of Clinical Investigation、National Science Review和Cell Reports等研究论文，多篇论文分别入选中国神经科学重大进展、Cell出版社中国最佳论文、iNature中国生命科学20大进展和Faculty1000推荐阅读。

张智，教授，博士生导师，国家高层次海外引进人才（2012年），国家杰出青年基金获得者（2020年），国家重点基础研究发展计划（973计划）首席科学家（2014年），科技创新2030（中国脑计划）首席科学家（2021年）。2012年11月起任中国科学技术大学生命科学学院教授，主要从事疼痛与情绪以及不同感觉系统相互作用的分子和神经环路研究，致力于临床的转化和应用。原创性研究成果以最后通讯作者发表于Science、Nature Neuroscience（3 篇）、Nature Metabolism（2 篇）和Neuron等，入选中国神经科学重大进展（2 次）和Cell 出版社中国年度最佳论文。

骆艳丽，医学博士，主任医师，博士生导师，仁济医院心理科主任。从事临床工作二十余年，擅长睡眠障碍、焦虑症、抑郁症、慢性疼痛等常见心理问题的诊治。2015年在美国马萨诸塞大学医学院（UMASS）访学。现兼任中华医学会精神病学分会青年委员，上海市医学会精神医学专科委员会委员，上海市医学会疼痛学专科委员会委员，上海市医学会精神医学专科综合医院学组委员，《中国疼痛医学杂志》编委等。主要进行心理因素相关慢性疼痛的临床和基础研究，作为第一负责人承担多项国家及省部级课题，包括国家自然科学基金项目、上海市卫生局项目等。以第一作者及通讯作者发表论文数十篇，包括SCI收录、EI收录、中华系列多篇。

王迪，博士，中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）疼痛门诊工作，主要研究方向：肾素-血管紧张素系统(RAS)在循环系统内发挥着收缩血管、调节血压和水钠平衡等生理作用。主持国家自然科学基金青年项目和安徽省自然科学基金青年项目各一项。

张智教授实验室合照

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