情绪应激是一种对应激源的心理反应形式，被认为是精神疾病的严重致病因素。研究表明，杏仁核、前额叶皮层、海马、纹状体等脑区是处理应激引起情绪反应的主要脑区。然而，其中的环路机制在很大程度上仍不清楚。2022年1月31日，华中科技大学同济医学院基础医学院田波教授课题组在Nature Communications发表题为“NAc-VTA circuit underlies emotional stress-induced anxiety-like behavior in the three-chamber vicarious social defeat stress mouse model”的研究论文，作者利用小鼠三箱社会挫败应激（3C-VSDS）模型表明，慢性情绪应激（CES）会导致焦虑样行为和短暂的社交互动变化。而腹侧被盖区（VTA）多巴胺能（VTADA）神经元是调控这种行为缺陷所必需的。CES诱发的VTA多巴胺能神经元过度活跃与先天性焦虑环境中的焦虑样行为有关。化学遗传激活VTA多巴胺能神经元能直接触发焦虑样行为，而化学遗传抑制这些神经元则促进CES诱导的焦虑样行为的恢复。此外，接受伏隔核（NAc）投射的VTA多巴胺能神经元在CES小鼠是被激活的。NAc-VTA环路的双向调控可模拟或逆转CES诱导的焦虑样行为。综上所述，作者发现了NAc-VTA环路介导了CES引起的焦虑样行为，首次揭示了神经环路水平上共情样行为的神经机制。

1.慢性情绪应激诱导小鼠出现焦虑样行为

研究人员首先自主设计出三箱社会挫败应激模型（3C-VSDS），该模型中同一只C57BL/6小鼠连续10天受到不同CD1小鼠的攻击，形成慢性社会挫败应激（CSDS），而另一只C57BL/6小鼠则每天隔着玻璃观看（看到同伴受伤），从而形成慢性情绪应激（CES），在造模期间和结束后分别对CES小鼠和CSDS小鼠进行行为学测试（社交活动实验、悬尾实验、旷场实验、高架十字迷宫实验、糖水偏好实验），结果发现CES小鼠表现出明显的焦虑样行为和短暂的社交功能障碍。

图1. CES诱导焦虑样行为和短暂的社交功能障碍，但不造成抑郁样行为

2.VTADA神经元活性调节CES诱导的焦虑样行为

在急性情绪应激后，通过免疫荧光检测VTA脑区的神经元活性，结果显示急性情绪应激导致VTA脑区c-fos阳性神经元数量显著增加。随后研究人员通过在体电生理记录结合光纤钙成像技术，发现CES模型小鼠的VTADA神经元活性显著升高，并且CES模型小鼠在天然致焦虑环境（即高架十字迷宫的开放臂）中的VTADA神经元活性更高。化学遗传激活VTADA神经元活性可直接诱导小鼠的焦虑样行为，而化学遗传抑制VTADA神经元活性则可促进CES模型小鼠焦虑样行为的恢复。

3.VTADA神经元接受NAcGABA神经元的单突触输入

使用狂犬病毒示踪技术寻找调控VTADA神经元的上游神经元，发现CES模型小鼠伏隔核（NAc）脑区的GABA能神经元（NAcGABA）投射到VTADA神经元的抑制性输入减少。进一步使用位置同步在体钙成像技术发现CES模型小鼠中接受NAc脑区投射的VTADA神经元在天然致焦虑环境中的活性显著升高，这说明NAc→VTA神经环路参与CES诱导的焦虑样行为。

4.NAcGABA→VTADA神经环路调控CES诱导的焦虑样行为

为了验证是否是由于NAc的GABA能神经元输入减少上调VTA的DA神经元的活性诱导焦虑样行为。研究人员光遗传抑制NAc脑区投射至VTADA神经元的GABA能神经元，发现抑制该神经环路可显著增加正常小鼠的焦虑样行为，而光遗传激活NAc脑区投射至VTADA神经元的GABA能神经元则可逆转CES诱导的焦虑样行为。

图4. 光遗传抑制NAc→VTA环路可模拟CES诱导的焦虑样行为

本文研究人员通过构建新的慢性情绪应激动物模型，并运用病毒示踪技术结合光纤钙成像技术、光遗传学和化学遗传学技术，揭示了慢性情绪应激诱导的焦虑样行为中的神经环路机制，不仅为情绪应激障碍性疾病的研究提供了一个可靠的临床前动物模型，还为共情相关行为潜在的神经环路机制提供了新的研究思路。

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田波教授多年来聚焦于解析多巴胺能神经元参与帕金森病和抑郁症发病的神经环路机制及分子机制，共在中外期刊上发表论文50余篇，以通讯作者或第一作者在Nature Cell Biology、Nature Communications、Gastroenterology、Movement Disorders等高影响因子期刊上发表研究论文。

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