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文献解读

IF=23.18【客户文章】NSR:暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院张力课题组在社交行为的神经机制领域取得重要进展

2022-09-19  

       社交行为对动物和人的正常生存有着关键作用,社交功能异常可能由多种心理生理因素导致。社交异常多出现在自闭症和抑郁症患者中:典型的自闭症病人会出现刻板行为与社交障碍,并伴随对外界刺激的注意力减弱;而抑郁症患者的社交动机和社交频率都大大降低,社交回避倾向升高。国内外学术界目前已发现包括前额叶皮质、海马、下丘脑等多个脑区对社交行为发挥关键作用。然而由于社交行为调控的因素较为复杂,目前针对社交异常缺少有效药物干预手段

       胰泌素(Secretin,SCT)是一种胃肠多肽,在消化道中的主要功能是抑制胃酸分泌并促进胆汁分泌,但近年来的研究揭示SCT在脑内存在较为丰富的表达和潜在的神经功能目前的研究显示,SCT及其受体主要分布在小脑、杏仁核、脑干、下丘脑、海马等脑区,并参与调控空间记忆、进食、饮水、运动技能习得等多种行为。早期有一项临床观察性研究指出,经过静脉注射SCT治疗后,自闭症患儿的社交行为意外的得到提高。但目前学术界对于胰泌素是通过何种机制改善社交行为研究较少

       2022年8月30日,暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院张力课题组,结合多种神经元示踪、在体记录和活动操纵手段,从分子-环路-行为层面,系统揭示了胰泌素这一胃肠多肽激素在基底外侧杏仁核(Basolateral Amygdala,BLA)脑区对小鼠本能社交行为的调控作用,相关研究成果以“Amygdala neural ensemble mediates mouse social investigation behaviors”为题发表在中科院主办的《国家科学评论(National Science Review)》期刊(IF=23.2)。


       研究人员首先建立了SCT-IRES-Cre转基因小鼠品系,利用与报告小鼠Ai9双转杂交,从细胞水平发现了SCT+细胞在BLA大量分布,SCT在BLA部分兴奋性神经元特异表达。

图1 SCT在BLA部分兴奋性神经元特异表达


       在BLA区域针对该基因的定点敲低,则显著抑制了小鼠在不同范式中的社交偏好,提示其对于社交功能的调控作用。使用SCT-Cre小鼠结合对BLASCT+神经元进行的在体记录,发现此类神经元集群在社交行为发生时活动性上升。

图2 BLASCT+神经元活性与社交行为相关


       值得注意的是,使用光遗传病毒特异性激活或抑制BLA区域的SCT+神经元分别促进或抑制了小鼠的社交行为。


图3 BLASCT+神经元促进社交行为


       研究者进一步对BLASCT+细胞集群环路连接特性进行解析,使用AAV-dio-TK-EGFP+HSV-ΔTK-tdTomato标记下游神经元,发现投射特异性集中在mPFC(内侧前额叶皮质)脑区;又进一步使用RV-ΔG-EGFP注射至报告小鼠SCT-Cre:Ai9的mPFC脑区,在BLA处也发现大量共标神经元,证明了BLASCT+-mPFC的神经通路

图4 BLASCT+-mPFC神经环路解析


       基于分子-环路水平对SCT及其介导的神经元集群调控社交功能的证据,研究人员同时对正常小鼠和具有社交缺陷的MeCP2敲低小鼠进行了干预。通过AAV介导过表达体系,实现SCT在BLA区域的高丰度释放。结果发现,SCT可以有效改善社交缺陷小鼠的BLA-mPFC环路活动性,并改善其社交偏好。

图5 SCT通过激活BLA-mPFC通路缓解ASD(自闭症谱系障碍)相关的社交缺陷


       本项研究揭示了一类全新的杏仁核神经集群,其通过特定的分子、神经生理、环路连接等特性,介导了小鼠的本能社交行为。这一结果和近年来国内外神经科学界在BLA脑区发现的社交相关集群(Social exploration ensemble)和效价编码细胞(Valence coding cell)相印证,提示了杏仁核系统在社交信息处理中可能发挥关键作用。同时,本研究证实的SCT相关通路对社交障碍的改善,也为临床中缓解不同类型的社交缺陷提供了依据

模式图:SCT在社交调控中的工作模式


       论文工作由暨南大学张力课题组,依托“中枢神经再生”教育部重点实验室平台独立完成,并得到了暨南大学苏国辉院士、香港大学Billy K C Chow教授的支持。张力副研究员为文章独立通讯作者,论文第一作者为香港大学-暨南大学联合培养博士生韦计安、共同第一作者包括暨南大学博士生韩清罗志华等。本项目获得了科技部“脑科学与类脑研究”重大专项、国家自然科学基金、广州市脑科学专项等基金资助。

张力课题组合影


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