生命在于运动。在现代社会，生活节奏快、工作压力大和娱乐时间少等因素导致焦虑、消极的情绪蔓生，抑郁症及焦虑症这一心理疾病在普通人群中越来越常见。尤其如今在新冠大流行期间，有研究数据显示体育活动平均减少了32%，同时，报告显示很少运动的人群更容易出现沮丧、焦虑和孤独感。繁重的工作之余去健身房跑跑步，不仅可以强身健体，也可以放松心情，提高免疫力。对普通人来说，有氧运动是推荐的运动形式，其主要方式为慢跑、快走、打太极拳等。大量的人群研究支持长期运动对情感和认知功能的改善，并能有效降低罹患精神疾病的风险。但目前对于运动改善脑健康的机制研究多数仍集中在脑内的神经元及突触发生，或是炎症、氧化应激等微环境调控；缺少将机体物理运动和广泛的脑环路调控联系起来的关键外周-中枢机制。

  暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院张力课题组，在苏国辉院士支持下，自2017年以来聚焦“运动与脑健康”这一重大科学问题，构建针对不同情感及认知障碍的运动干预范式，发现了慢性有氧运动介导神经可塑性改善的关键分子通路（Sci Adv 2019），解析了运动对皮层兴奋-抑制微环路重塑的神经机理（Mol Psychiatry 2021），初步阐释了运动改善突触和神经网络的分子细胞机制。

  2022年6月1日，该团队以“Physical Exercise Prevented Stress-Induced Anxiety via Improving Brain RNA Methylation”为题，在Advanced Science期刊发表研究论文，聚焦脑内RNA的N6-甲基腺苷（m6A）修饰，证实了运动可通过介导肝脏中甲基供体生物合成，促进脑内突触相关转录本RNA甲基化修饰，从而改善神经网络活动性，对抗压力应激导致的焦虑障碍的机制。

  本研究首先建立了慢性束缚压力应激（CRS）小鼠模型，发现14天跑步机训练可以有效预防焦虑样表型发生。对前额叶皮质（PFC）进行基于N⁶-甲基腺苷（m6A）修饰的转录组学测序，可见运动能有效恢复CRS后降低的脑内m6A水平，且这些差异表达的m6A位点多数位于兴奋性突触相关基因的转录本上（图1）。而通过特异性过表达及敲低病毒进行人为操纵RNA去甲基酶ALKBH5的表达水平，证实了运动预防焦虑样表型发生，依赖于其对脑内m6A水平的改善（图2）。

  通过进一步的探究对运动改变脑内RNA m6A的生物学机制进行了解析。RNA m6A修饰主要依赖于包括S-腺苷-甲硫氨酸（SAM）在内的甲基化供体；该课题组研究发现在有氧运动小鼠中，血清和脑内的SAM水平显著上升；而对不同外周器官进行比较，发现肝脏中的SAM合成酶（Mat1a）的表达明显提高；进一步通过AAV病毒转染特异性敲低肝脏中Mat1a基因表达，证实了运动改善脑内RNA m6A及抗焦虑的作用依赖于肝脏内SAM的生物合成（图3）。

  本研究主要发现，慢性有氧运动通过促进肝脏中氨基酸代谢，分泌特定的甲基化供体（S-腺苷-甲硫氨酸）进入脑，在前额叶皮质mPFC区域介导兴奋突触相关转录本的RNA甲基化（m6A），改善皮层神经网络，增强小鼠对慢性束缚环境压力的抵抗，防止焦虑样行为的发生。项目成果揭示了一条全新的肝-脑轴及其介导的代谢产物小分子，在调控脑内RNA甲基化修饰和焦虑行为环路中的重要作用，特别是运动干预对于这条通路的激活，充分体现了运动后机体适应状态对精神健康的影响。这一成果将为深入解析运动改善脑健康的生物学机制，并开发相关疗效评估分子指标提供新的视角。

  论文工作由暨南大学张力课题组在苏国辉院士领导下，依托“中枢神经再生”教育部重点实验室平台完成，并得到了暨南大学附属第一医院精神科主任贾艳滨教授的大力支持。论文独立第一作者为暨南大学博士生晏兰，研究生杨凤珍、王梅、韦计安、王雅杰，本科生王斯祺等亦参与了课题工作。本项目获得了科技部“脑科学与类脑研究”重大专项、国家自然科学基金、广州市脑科学专项等基金资助。

张力课题组合影

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