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文献解读

Nature神经科学综述|生命节律:生命周期中昼夜节律紊乱与脑疾病发生的联系

2021-12-06  

编者按

     在人体中,24小时的昼夜节律震荡几乎存在于每一个器官和每一类细胞中。生物钟系统通过同步化调节身体不同部位的生物钟,使机体适应环境的变化。正常情况下,环境的光线会激活视网膜特化感光神经节细胞(ipRGCs),ipRGC通过视网膜-下丘脑通路投射到下丘脑的视交叉上核(SCN)。下丘脑的视交叉上核(SCN)是昼夜节律震荡的起搏器,能调节神经元活性、体温和激素信号。小编在这里给大家推荐Logan RW和 McClung CA发表在《Nature reviews. Neuroscience》题为“Rhythms of life: circadian disruption and brain disorders across the lifespan”的综述文章中,作者介绍了人类生命周期中的昼夜节律的变化,并论述了不同生命阶段的昼夜节律紊乱与这些生命阶段常见的大脑疾病的相关性,并探讨通过把握节律的规律,对脑疾病进行治疗和干预的可行性




     在细胞中,分子的节律是由转录和翻译反馈环路调节,这些反馈调节环路以接近24小时的周期振荡。正反馈环路是节律基因CLOCK、NPAS2、BMAL1在细胞核内的异二聚化所驱动,可调节时钟控制基因(CCGs)的转录,编码周期蛋白(PER)和隐色素(CRY)。在昼夜节律中,PER和CRY蛋白在细胞质中积累,通过二聚体并转位到细胞核以抑制其自身转录,从而关闭反馈环路。

图1. 身体的节律系统


     昼夜节律受到遗传和环境因素共同决定,大多数人的睡眠-觉醒的节律,在不受环境干扰的情况下,会略长于24小时。但环境因素,如光照、社交、用餐时间和工作时间对节律有较大的影响。婴儿期早期生命体就已经出现昼夜节律,但随着年龄的增长,昼夜节律会经历不同的变化。

图2. 生命不同时期核心体温、褪黑素和皮质醇的生物节律


一、产前和儿童早期的节律

     对昼夜节律系统研究和总结,大多来自对啮齿动物和非人灵长类动物的研究。在妊娠中后期,啮齿类动物的SCN的代谢活动和基因表达的节律性明显增加。在人类妊娠的第18周,胎儿的SCN就出现了褪黑素和多巴胺受体,提示褪黑素和多巴胺可能是胎儿昼夜节律信息的主要通信者。母体的褪黑素很容易通过胎盘和胎儿的血脑屏障,这可能是胎儿感知外界昼夜节律的主要途径。

图3. 母体和胎儿的昼夜节律


1.产前母体的节律

     流行病学调查研究表明,处于37-40岁并且长期轮班的孕妇,新生儿早产、体重低和流产的风险显著增加。不正常的睡眠、饮食和工作时间,可能会扰乱母体的生物节律,如褪黑素的波动,从而使母体的SCN与外周的节律振荡器失去同步,导致胎儿发育障碍。基础研究也发现,暴露在不规律的昼夜颠倒环境中的怀孕大鼠,在怀孕早期体重显著减少,肝脏重量减少,皮质酮、葡萄糖、胰岛素和瘦素水平也出现明显降低。进而影响胎儿肝脏的代谢和昼夜节律基因表达节律。即使夜间昏暗的灯光环境也会对父母和后代的生理和行为产生影响。如让小鼠在夜间长期暴露在昏暗的光线下会损害适应性免疫功能,并增加其后代的抑郁样行为。


2.婴儿期的节律

     在出生后的头几个月胎儿开始出现昼夜节律。足月出生后婴儿体温节律几乎立刻出现,而其他节律,包括休息-活动、睡眠-觉醒和激素周期,通常在出生后的3到6个月之间出现。在出生后一年时间,睡眠-觉醒节律基本稳定,日落时分褪黑素分泌开始增加。但是家庭就寝的时间也会影响婴儿的睡眠-觉醒节律,这表明生物钟系统不仅受到光线的影响,还会受到社会和环境因素的影响。


3.神经发育障碍

     昼夜节律紊乱会出现睡眠障碍,婴儿的睡眠障碍与多种神经发育障碍疾病相关,包括注意力缺陷多动障碍(ADHD)、自闭症谱系障碍(ASDS)、Prader-Willi综合征(PWS)和Smith-Magenis综合征(SMS,史密斯-马吉利综合征)等。ADHD是儿童最常见的神经发育障碍之一,其特征是注意力不集中、冲动和多动。在患有ADHD的儿童中,睡眠质量下降、昼夜节律延迟一直备受关注,这可能与ADHD症状的严重程度有关。在患有ADHD的成年人中,口腔粘膜中的昼夜基因表达节律基本丢失,并伴随着皮质醇节律的延迟和褪黑素节律中褪黑素分泌的降低。而使用光疗法提高褪黑素节律,可以改善成人多动症相关症状。


二、青春期的节律

     人类、啮齿类动物和非人灵长类动物在青春期的昼夜节律会经历一次变化。青春期开始时,由于性激素分泌的原因,睡眠-觉醒周期和褪黑素节律开始延迟。此外环境因素,如来自同龄人的社会压力、就寝时间的改变,也可能导致青少年睡眠节律的变化。由于夜间电子设备的使用日益普遍,对入睡时间和睡眠质量会产生或多或少的影响。一天中特定时间的光照对青少年的节律变化更加敏感。例如,夜间(23至24时)的光照会抑制褪黑素的分泌水平。


1.物质使用障碍

     在人类和动物模型的研究中发现,青春期睡眠和昼夜节律的中断会对大脑发育产生显著变化,并可能增加情绪障碍和物质使用障碍的患病风险。青春期的生理紊乱(如社交、时差)增加物质使用易感性,而长期接触这些物质会导致生理和睡眠的系统性变化。睡眠障碍会增加青少年的冒险行为、药物使用和抑郁情绪。此外,睡眠时间较短的青少年更有可能使用咖啡因、尼古丁、酒精和大麻等物质,并从事其他危险行为。


2.情绪障碍

     青春期是精神障碍的高度易感期,包括严重的抑郁症、躁郁症和精神分裂症。许多情绪、焦虑和精神障碍的一个主要的原因是睡眠-觉醒周期被打乱。此外,在已经患有精神障碍的个体中,昼夜节律紊乱可能导致情绪和精神病的发生。情绪症状也可能以季节性方式出现,如季节性情感障碍的患者,其症状可能与不同季节光照的数量、持续时间和强度有关。与物质使用障碍类似,青春期和成年期早期的延迟节律与抑郁和情绪症状的严重程度密切相关。最近的研究表明,精神疾病高危的青少年和情绪障碍患者的昼夜节律紊乱预示着更糟糕的预后和症状。

图4. 睡眠和节律紊乱对青少年大脑功能的影响


三、成年期的节律

     对大多数人来说,从青春期到成年期是睡眠类型逐渐转变的过程。当然,这些睡眠类型也会受到社交和工作的影响。在家族的遗传学研究中,节律基因(如CRY1,NFIL3和RORC)的突变,与睡眠-觉醒障碍有关。携带这种突变的人群患抑郁症的风险显著增加,尤其在突变患者中存在生理节律失调。轮班工作和频繁的跨时区旅行会增加患癌症、肥胖症、心脏病、胃肠功能障碍、睡眠障碍、糖尿病和抑郁症的风险。一项针对11,450名加拿大护士的大型临床研究发现,工作时间和抑郁之间关系最强的是那些具有快速轮班时间表和轮班时间极不规律的人。说明严重的昼夜节律紊乱与患抑郁症高度相关。综上所述,成年期间的许多健康问题,包括睡眠问题、抑郁和焦虑,都与轮班工作或睡眠-觉醒周期紊乱有关。


四、老年期的节律

     老年人(65岁及以上)一般睡眠较少,睡眠效率较低,夜间觉醒次数增加,并且睡眠潜伏期延长。研究发现褪黑素水平随着年龄的增长而显著下降。在昼夜节律的测量中,老年人表现出较低变化幅度的体温节律。此外,老年人节律检测可能会受到健康问题、药物和白内障等眼部疾病的干扰,会减少中枢时钟对光线的响应。在人类和啮齿动物模型中,外周振荡节律的幅度随着年龄的增长而减弱,但这种影响是由于内在核心时钟功能的丢失,还是由于SCN信号和连接的功能障碍,尚不清楚。

     在老年人中,昼夜节律减弱是痴呆发展的危险因素。此外,时钟基因CLOCK和BMAL1与BMAL1和PER1的单核苷酸多态性(SNPs)的发生率分别与阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)风险增加有关。与健康老年人相比,AD或PD患者的褪黑素节律的幅度显著降低。在PD患者中,这些睡眠-觉醒症状通常先于运动或认知症状的发展,甚至可能作为诊断疾病的生物标志物。而在AD患者中,睡眠障碍往往在诊断后开始。

     Sirtuin 1(SIRT1)在SCN的表达水平随着年龄的增长而下降,这可能与老年人昼夜节律紊乱相关。啮齿动物大脑特异性敲除SIRT1足以模拟衰老对SCN和昼夜行为影响的表型。而过表达SIRT1则具有保护作用。近期研究显示SIRT1与多巴胺能神经元中编码酪氨酸羟化酶(TH)基因启动子区域的CLOCK结合,以控制TH表达的节律,并最终控制多巴胺合成。

图5. 多巴胺的昼夜节律调节


五、结论

     在生命过程中,睡眠的昼夜节律紊乱与特定精神疾病和神经退行性疾病的病理生理学过程密切相关。通过临床研究的相关性,科学家们已经在动物模型探究昼夜节律紊乱和多种大脑疾病之间的因果关系,并开始寻找介导疾病的分子机制。基础研究中针对昼夜节律系统的治疗和干预已经获得较好的治疗效果,考虑到节律在生命体中的重要作用,在研究节律的基础上,通过联合多种治疗方案,对未来治疗精神和神经疾病有重大的临床价值


原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41583-018-0088-y.pdf




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