编者按

与许多代谢过程类似，身体的脂肪代谢是一个自我调节的稳态过程，是身体能量摄入和能量消耗之间平衡的结果。脂肪代谢的精细调节需要整合中枢神经系统和外周信号通路。一直以来，长期的能量平衡调节被认为直接由外周信号调节脂肪组织的能量存储，而食物的短期摄入则是由胃肠道信号控制的。最近研究发现胃肠道信号不仅会影响个人进餐次数，还能影响能量平衡的长期稳态，而调节胃肠信号的上游，有可能来自于中枢神经系统，化学遗传学和光遗传学的应用也将中枢系统调节个体摄食与能量平衡的长期稳态结合到了一起。小编在这里给大家推荐Kim KS等发表在《Nature reviews. Neuroscience》题为“Signalling from the periphery to the brain that regulates energy homeostasis”的综述文章，该综述集中讨论了外周信号和中枢系统在能量稳态的短期和长期调节作用。

一、摄食调节中的外周信号

进食之后，血浆中许多肠肽的水平均会增加，进而引起短期的饱腹感。研究发现进食之后，肠内分泌细胞会分泌肠肽对摄食行为进行调节，包括胰高血糖素样肽1（GLP1）、肽YY（PYY）和胆囊收缩素（CCK）等。不同位置的肠道细胞分泌的肠肽不尽相同，例如近端肠道内的GLP1细胞分泌GLP1和CCK，而远端肠道内的GLP1细胞分泌GLP1和PYY，但不分泌CCK1。

近期通过遗传干扰和/或药理手段发现，肠肽不仅能调节个体进食程度，而且还影响长期的能量平衡。敲除PYY基因会导致小鼠暴饮暴食和肥胖；而外源性补充PYY能改善小鼠的肥胖。静脉注射GLP1可减少正常人、肥胖和2型糖尿病受试者的进食量，而GLP1R的长效激动剂已在美国和欧洲被批准用于肥胖症的治疗。CCK是由十二指肠分泌的一种抑制摄食的肠肽，CCK有两个已知的受体，CCK-A受体（CCK-AR）和CCK-B受体（CCK-BR），但CCK的饱腹感效应主要是由于激活CCK-AR而非CCK-BR，使用CCK-AR拮抗剂能增加动物的摄食。

与肠肽在局部调节摄食过程不同，瘦素（leptin）和胰岛素（insulin）能随着循环系统到各处组织，发挥广泛的能量调节作用。外源性给予瘦素和胰岛素可以减少动物的食物摄入量。胃饥饿素（Ghrelin）是由胃内分泌细胞分泌，在进食情况下循环系统的胃饥饿素水平增加，进而增加食物的摄入，阻断胃饥饿素的信号则会降低高脂饮食导致的动物体重的增加。

二、调节能量稳态的神经环路

瘦素被发现可通过影响下丘脑相关神经元的活性，进而调节能量稳态，揭开了摄食调节的外周分子影响下丘脑神经元调节能量稳态的研究序幕。下丘脑主要通过下行通路对摄食行为进行调节，光遗传学操作下丘脑或下行通路相关脑区神经元的活性，可影响急性进食和长期的能量平衡。

图1. 摄食调节外周分子影响中枢神经元调节摄食

2.1下丘脑的摄食调节作用

下丘脑弓状核（ARC）是最受关注的调节能量稳态的脑区之一，该脑区由刺鼠相关蛋白（AGRP）、促胃肽（NPY，神经肽Y）和阿片促黑素皮质素原（POMC）三类神经元组成，可促进和抑制动物的进食行为。POMC、AGRP和NPY神经元上均表达瘦素和胰岛素受体，胰岛素和瘦素均可激活POMC神经元引起厌食行为，并且胰岛素和瘦素会抑制AGRP和NPY神经元的促食欲行为。

近期光遗传学和化学遗传学技术的发展，为揭示POMC、AGRP和NPY神经元在摄食行为中的调节作用提供了更好的研究手段。光遗传学或者化学遗传学激活AGRP神经元均会立刻引起动物的进食行为，而慢性激活ARC的POMC神经元则会减少进食行为。这些结果提示了POMC神经元在调节长期能量稳态中的重要作用，并且干预AGRP神经元可以调节进食方式。

2.2外周神经系统在摄食中的作用

进食行为对外周信号的响应十分迅速，因此外周神经系统被认为在短期进食调节中至关重要。迷走神经的传入神经元支配肠腺、肠绒毛、肠道、胃和门静脉系统，因此传入神经元的神经末梢都分布于接收摄入食物传入信号的最佳位置。研究发现，传入神经元不仅能感觉到营养物质的类型，而且还能感知到摄取的营养物质的量。肠肽如GLP1和CCK也通过迷走神经传入神经元调节摄食。因此，营养信号可能通过增加肠肽间接激活周围神经系统，也可能直接激活迷走神经本身表达的神经肽感受器。

最近研究发现了不同基因型的迷走神经元集群，这些基因型在神经支配、中枢神经系统投射和功能上都是不同的。例如表达GLP1R的迷走神经元是机械敏感型神经元，该类型的迷走神经细胞对胃和肠扩张有响应，但对营养摄取没有响应。而表达GPR65的迷走神经元，对营养物质的摄取有响应，但是对机械刺激无响应。表达GPR65的神经元有更多的肠绒毛神经支配，并投射到NTS（孤束核）联合区，而GLP1R表达的神经元支配胃和肠肌，投射到NTS内侧。此外，一些营养感受器在肠上皮细胞的膜上表达，包括钠门控葡萄糖转运蛋白[Na+/葡萄糖共转运蛋白1（SGLT1）]、葡萄糖转运蛋白2、甜味和苦味受体、许多其他的GPCRs（GPR40和GPR119）等。这些传感器与迷走神经直接激活的联系程度很可能是未来工作的一个重要方向，有利于描绘出肠道-脑轴在调节摄食方面的功能。

图2. 循环系统、外周神经系统与中枢神经系统的联系

2.3接受ARC投射的后脑区域

迷走神经的传入神经元在孤束核（NTS）会进行一次换能，因此传统观点认为NTS是调控急性进食的重要脑区，但是最新研究发现，NTS在长期的能量调节中也具有重要作用。后脑区域存在大量的肠肽受体，外周给药的PYY已被证明可以激活极后区（AP，延髓最后区）和NTS区的神经元，而在后脑区（AP和NTS）中给予GLP1会抑制摄食，说明肠道和中枢的GLP1系统在能量稳态调节中的可能发挥联动作用。

AP和NTS中也存在瘦素受体，将瘦素直接注射到NTS抑制动物的进食。然而，后脑区许多不同类型的神经元均含有瘦素受体。例如，NTS内的瘦素受体表达在GLP1编码基因的神经元（GCG神经元），也表达在CCK神经元。但是瘦素和CCK均能让GCG神经元去极化，表明瘦素直接激活GCG神经元，而CCK间接激活GCG神经元。

光遗传学激活ARC到NTS的POMC神经元，能减少动物的摄食行为。NTS神经元能投射到臂旁核（PBN）外侧。PBN被认为是Leptin、PYY和GLP1调节的摄食反应的关键脑区。降钙素基因相关肽（CGRP）阳性神经元是PBN的主要类型的神经元，激活CGRP阳性神经元终止进食行为，而抑制CGRP阳性神经元则启动进食行为。

2.4新发现的外周信号分子

最近越来越多的外周信号分子被发现在中枢神经系统能量稳态调节中具有重要的作用。胆汁酸由肝脏的胆固醇合成，被认为是中枢能量稳态的关键信号分子。胆汁酸可通过两种受体发出信号：GPCR19（也称TGR5）和核转录因子法尼醇X激活受体（FXR）。这两种受体在小肠、肝脏和脂肪组织均有表达。在肠道内胆汁酸诱导的FXR激活促进成纤维细胞生长因子19（FGF19）的分泌进入循环。给予FGF19可以促进肥胖小鼠的能量代谢。此外，急性脑室注射FGF19减少了大鼠24小时的摄食量和体重，改善了糖耐量。

三、减肥手术的临床研究

减肥手术在减肥和改善肥胖相关并发症方面取得了巨大的成功。Roux­en Y胃分流术（RYGB）和垂直袖带胃切除术（VSG）是美国最常见的两种减肥手术。RYGB手术会导致胃大小缩小和肠道的重排，而VSG手术仅限制胃大小。RYGB和VSG都能使超重部分的体重减少约80%，二型糖尿病的缓解率38%。减肥手术不仅能减轻体重，还会引起许多生理变化。例如，RYGB和VSG都会引起餐后肠肽分泌的大量增加，与正常人相比，手术引起餐后GLP1和PYY表达水平高出10倍。

图3. RYGB减肥手术和VSG减肥手术

RYGB手术和VSG手术均可提高胃排空率，使营养物质快速进入肠道，这可能是导致GLP1、PYY和抑胃肽（GIP）等肠肽在餐后分泌大量增加的原因之一。这两种手术都会增加循环中的胆汁酸。胆汁酸信号通过细胞表面的TGR5和G蛋白偶联受体（GPCR）进行信号转导。手术还会引起核转录因子法尼醇X激活受体（FXR）的激活导致肠细胞分泌FGF19。

图4. 减肥手术对肠道信号肽的影响

四、结论

许多外周摄食调节分子能通过中枢调节急性和长期的能量稳态，这些信号分子通过循环系统直接作用于下丘脑、后脑区或交感神经的传入神经元，光遗传学和化学遗传学技术揭示了下丘脑及其下行调节通路在能量稳态中的作用。此外，减肥手术的显著疗效不仅促进了代谢调节新的信号分子的发现，还推动了相关分子激动剂疗法在肥胖症治疗中的应用。总之，本综述强调了外周信号分子对中枢系统能量稳态调节的重要作用。

图片来源：Nature reviews. Neuroscience

原文链接：https://www.nature.com/articles/nrn.2018.8

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