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文献解读

2022年度好文盘点

2023-01-17  阅读量:40

《Science Advances》,IF:14.957

A circuit from dorsal hippocampal CA3 to parvafox nucleus mediates chronic social defeat stress-induced deficits in preference for social novelty

通讯作者(单位):王芳教授、陈建国教授华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系

枢密病毒(21个)

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  社交新颖性偏好对人类和啮齿动物的社会生活至关重要,然而,人们对社交新颖性偏好潜在的神经机制知之甚少。本文中作者发现在接触陌生小鼠的过程中,慢性社会挫败应激(CSDS)通过削弱背侧海马CA3区(dCA3)CaMKIIα+神经元的反应降低了小鼠社交新颖性偏好。通过激活dCA3向背外侧隔核(dLS)GABA能神经元的输出,可以逆转CSDS处理小鼠的社交新颖性偏好缺陷。dLS中GABA能神经元对parvafox nucleus(PFN)中Foxb1+神经元存在抑制性投射,而PFN通过投射到外侧导水管周围灰质(lPAG)驱动社交回避。总的来说,本研究揭示了dCA3CaMKIIα+→dLSGABA+→PFNFoxb1+→lPAG环路介导CSDS诱导的社交新颖性偏好缺陷。


《National Science Review》,IF:23.178

Amygdala neural ensemble mediates mouse social investigation behaviors

通讯作者(单位):张力教授暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院

枢密病毒(16个)

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  本能社交行为对动物和人的正常生存有着关键作用,并受到神经回路和神经内分泌因子的调节。然而,人们对神经肽如何调节社交行为的理解,在目前阶段还不完整。在这项研究中,作者确定了基底外侧杏仁核(BLA)兴奋性神经元亚群中胰泌素(SCT)的表达。BLASCT+细胞具有独特的分子和生理特征,投射到内侧前额叶皮层(mPFC),对于促进社交行为是充分必要的(BLASCT+-mPFC)。此外,利用AAV在BLA区域过表达SCT有效地促进了健康和自闭症谱系障碍(ASD)模型小鼠的社交行为。本项研究揭示了一类全新的杏仁核神经集群,其通过特定的分子、神经生理、环路连接等特性,介导了小鼠的本能社交行为。提示了杏仁核系统在社交信息处理中可能发挥关键作用。同时,本研究证实的SCT相关通路对社交障碍的改善,也为临床中缓解不同类型的社交缺陷提供了依据。


《Advanced Science》,IF:17.521

Physical Exercise Prevented Stress-Induced Anxiety via Improving Brain RNA Methylation

通讯作者(单位):张力教授、苏国辉院士、贾艳滨教授暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院、暨大附属第一医院

枢密病毒(14个)

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  运动通过改善突触传递有效缓解精神障碍。但目前对于运动改善脑健康的机制研究多数仍集中在脑内的神经元及突触发生,或是炎症、氧化应激等微环境调控;缺少将机体物理运动和广泛的脑环路调控联系起来的关键外周-中枢机制。在这项研究中,作者研究了RNA N6-甲基腺苷(m6A,新兴的表观遗传机制)在提高抵抗慢性束缚应激弹性中的作用。综合分析分子、行为和体内记录数据,显示运动可介导小鼠前额叶皮层m6A的恢复,其活性增强以发挥抗焦虑作用。此外,还发现肝脏中甲基供体的生物合成对于运动提高大脑RNA m6A以抵抗环境压力是必需的。这种新颖的肝-脑轴为运动训练后的脑网络变化提供了解释,并为焦虑症的诊断和治疗提供了新的见解。


《Nature Neuroscience》,IF:28.771

Distinct serotonergic pathways to the amygdala underlie separate behavioral features of anxiety

通讯作者(单位):李晓明教授浙江大学医学院

枢密病毒(13个)

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  小鼠的焦虑样行为包括社交回避和空间回避(避开明亮区域)。研究表明参与焦虑行为的神经回路包括杏仁核复合体、海马和前额叶皮层之间的相互联系。然而,焦虑性刺激引起的对明亮空间的回避和社交回避是否由不同的神经环路驱动仍不清楚。本文中作者证明,在小鼠中,社交和焦虑性刺激分别增加和降低基底杏仁核(BA)中的5-HT水平。在中缝背核(DRN)中,5-HT∩vGluT3神经元分别投射到BA的小清蛋白(DRN5-HT∩vGluT3-BAPV)和锥体(DRN5-HT∩vGluT3-BAPyr)神经元。激活DRN5-HT∩vGluT3→BAPV环路通过GABAB受体作用于5-羟色胺能末梢抑制BA中5-HT释放,诱导社交回避和对明亮空间的回避。激活DRN5-HT∩vGluT3→BA神经元通过5-HT1A受体(HTR1A)和5-HT1B受体(HTR1B)抑制BAPyr神经元的两个亚群。在BA中,HTR1A调节HTR1A+Pyr神经元的活性并介导对明亮空间回避,而HTR1B调节HTR1A-Pyr神经元上谷氨酸能传递并介导社交回避。这些结果突出了从DRN到BA亚群的异质性输入在调节不同焦虑样行为中的功能意义。综上所述,本文发现DRN脑区神经元亚群特异性的5-HT能神经元调节小鼠的空间回避行为和社交逃避行为。其中一方面DRN5-HT-BAPyr投射神经元通过BA脑区的5-HT1A受体调控空间回避行为,5-HT1B受体调控社交回避行为;另一方面,DRN5-HT-BAPV投射神经元通过BA脑区的GABAB受体诱导空间回避和社交回避行为。这些发现阐明了焦虑状态下不同行为表型的神经环路和分子机制。


《Neuron》,IF:18.688

Glutamatergic synapses from the insular cortex to the basolateral amygdala encode observational pain

通讯作者(单位):陈涛教授、李云庆教授、卓敏院士空军军医大学基础医学院、青岛国际院士港脑研究中心

枢密病毒(11个)

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  虽然已经有许多文献证实了疼痛共情的存在,疼痛共情产生和发展的神经机制却不清楚,而调控疼痛共情的分子机制也未曾报道。本文中作者建立了一个新的小鼠慢性疼痛共情模型,并发现从岛叶皮层(IC)到基底外侧杏仁核(BLA)的谷氨酸能投射对于疼痛共情的形成至关重要。IC-BLA投射途径的选择性激活或抑制分别增强或减弱疼痛共情的强度。对突触分子进行筛选,发现上调的Synaptotagmin 2和RIM3被认为是控制从IC到BLA突触谷氨酸传递增加的关键信号。总的来说,本研究深入探索了疼痛共情发生的神经环路、突触和分子机制。本文首次在突触水平深入研究了疼痛共情的环路效应,并首次发现了两个调控疼痛共情的关键突触信号分子。该工作对于人们理解疼痛共情的神经机制做出了重要贡献。


《Nature Communications》,IF:17.694

NAc-VTA circuit underlies emotional stress-induced anxiety-like behavior in the three-chamber vicarious social defeat stress mouse model

通讯作者(单位):田波教授、明洁副教授华中科技大学同济医学院基础医学院、同济医学院附属协和医院

枢密病毒(11个)

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  情绪应激被认为是精神疾病的严重致病因素,然而,其中的环路机制在很大程度上仍不清楚。作者利用小鼠三箱社会挫败应激(3C-VSDS)模型表明,慢性情绪应激(CES)会导致焦虑样行为和短暂的社交互动变化。而腹侧被盖区(VTA)多巴胺能(VTADA)神经元是调控这种行为缺陷所必需的。CES诱发的VTA多巴胺能神经元过度活跃与先天性焦虑环境中的焦虑样行为有关。化学遗传激活VTA多巴胺能神经元能直接触发焦虑样行为,而化学遗传抑制这些神经元则促进CES诱导的焦虑样行为的恢复。此外,接收伏隔核(NAc)投射的VTA多巴胺能神经元在CES小鼠是被激活的。NAc-VTA环路的双向调控可模拟或逆转CES诱导的焦虑样行为。综上所述,作者发现了NAc-VTA环路介导了CES引起的焦虑样行为,首次揭示了神经环路水平上共情样行为的神经机制。


《Nature Communications》,IF:17.694

Acetylcholine deficiency disrupts extratelencephalic projection neurons in the prefrontal cortex in a mouse model of Alzheimer's disease

通讯作者(单位):李向宁教授、骆清铭院士武汉光电国家研究中心、海南大学

枢密病毒(11个)

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  在AD(阿尔茨海默病)患者和AD模型小鼠中,短期记忆缺陷与前额叶皮层(PFC)脑区功能障碍密切相关。PFC中端脑外侧束投射神经元(ET神经元)在短期工作记忆中起关键作用,目前尚不清楚PFC中ET神经元功能障碍与AD短期记忆损害之间的具体机制。本文中作者利用纤维光度法和光遗传学,发现5×FAD模型小鼠内侧前额叶皮质(mPFC)中ET神经元的神经活动减少导致物体识别记忆(ORM)缺陷。5×FAD小鼠mPFC中ET神经元的激活挽救了ORM损伤,野生型小鼠mPFC内ET神经元的抑制造成ORM表达受损。mPFC中投射到乳头上核区域(SuM)的ET神经元是ORM表达所必需的。病毒示踪和体内记录显示,在5×FAD小鼠中,mPFCET神经元从基底前脑接受的胆碱能输入较少。此外,激活mPFC中的胆碱能纤维挽救了5×FAD小鼠的ORM缺陷,而乙酰胆碱缺乏降低了mPFC中ET神经元对熟悉物体的反应。综上所述,本文研究结果揭示了5×FAD小鼠ORM损伤背后的神经机制。


《Neuron》,IF:18.688

Excitatory SST neurons in the medial paralemniscal nucleus control repetitive self-grooming and encode reward

通讯作者(单位):黄菊教授上海交通大学医学院

枢密病毒(11个)

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  以身体为导向的刻板重复行为(BFRBs)被概念化为应对压力的一种手段(BFRBs患者表现出在执行刻板重复行为之后感受到焦虑缓解和愉悦情绪,类似一种如释重负的满足感)。然而,重复行为影响焦虑调节的神经机制尚不清楚。本文中作者利用啮齿动物重复自我理毛行为(self-grooming)作为研究模型来探索刻板重复行为调控情绪的神经环路机制。与人类BFRBs类似,动物在面对压力时会显著增加自我理毛行为。研究人员发现激活小鼠内侧脑桥旁核(MPL)中的兴奋性生长抑素(SST)阳性神经元诱发自我理毛行为并编码奖赏。而抑制这群神经元会削弱小鼠应对压力刺激之后缓解焦虑的能力。MPLSST神经元表现出显著的理毛行为相关神经元活动。化学遗传学方法双侧抑制MPLSST神经元减少压力诱导的重复自我理毛行为,还损害了应对压力刺激的焦虑缓解能力。光遗传激活MPLSST神经元通过激活腹侧被盖区(VTA)中的多巴胺(DA)神经元并引发多巴胺释放,显著关联正性情绪效价,产生奖励效应并驱动强化。MPLSST神经元介导的压力刺激诱导的自我理毛行为由中央杏仁核(CeA,性情绪相关脑区)的输入触发。综上所述,本研究揭示了CeA→MPLSST→VTADA环路在调控小鼠自我理毛行为和缓解压力后焦虑情绪中的重要作用,揭示了刻板重复行为与情绪调控之间相互作用的神经环路机制。

《Cell Metabolism》,IF:31.373

Extracellular vesicles mediate the communication of adipose tissue with brain and promote cognitive impairment associated with insulin resistance

通讯作者(单位):毕艳教授南京大学医学院附属鼓楼医院

枢密病毒(11个)

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  以肥胖相关胰岛素抵抗为主要表现的2型糖尿病与认知障碍风险增加相关。脂肪组织在这一过程中起着重要作用。本文中作者证明了脂肪组织来源的细胞外囊泡(EVs)介导脂肪组织-大脑间通讯,可以膜蛋白依赖的方式被运输到脑中,并在海马神经元中富集。进一步的研究表明,来自高脂饮食(HFD)喂养的小鼠或糖尿病患者的脂肪组织衍生EVs导致显著的突触丢失和认知障碍。既往研究表明,miRNAs是脂肪组织EVs中发挥生物学功能的关键分子,研究人员鉴定出脂肪组织衍生EVs中miR-9-3p对糖尿病认知损伤有影响。而抑制海马或者脂肪组织中的miR-9-3p可显著缓解糖尿病相关突触损伤和认知功能损伤。总的来说,本研究发现脂肪组织EVs及其中的miRNAs可作为潜在的糖尿病认知功能障碍治疗的新靶点。


《Nature Communications》,IF:17.694

Presynaptic NMDARs on spinal nociceptor terminals state-dependently modulate synaptic transmission and pain

通讯作者(单位):罗层教授、武胜昔教授空军军医大学基础医学院

枢密病毒(10个)

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  脊髓背角突触的突触后NMDARs(N-甲基-D-天冬氨酸受体是突触后长时程增强和慢性疼痛所必需的。然而,脊髓背角伤害性感受器末梢突触前NMDARs(PreNMDARs)如何控制突触前可塑性和疼痛超敏反应尚不清楚。本文中,作者报道了脊髓背角伤害性感受器末梢的PreNMDARs以状态依赖的方式调节突触传递。PreNMDARs在基础状态下抑制突触前传递,而在炎症诱导的病理状态下反常地引起突触前传递增强。这种状态依赖性调节过程依赖于PreNMDARs介导的Ca2+内流。小电导Ca2+激活的K+(SK)通道参与PreNMDARs介导的基础状态下的突触抑制。相反,组织炎症诱导来自脊髓背角伤害性感受器末梢的PreNMDARs-PKG-I(cGMP依赖性蛋白激酶I)依赖性BDNF分泌,导致SK通道下调,这反过来又将突触前抑制转化为增强。本研究解析了脊髓背角伤害性感受器PreNMDARs在调节痛信息传入的状态依赖性特征,并揭示了一种潜在的状态依赖性转变的新机制和功能意义。


《Signal Transduction and Targeted Therapy》,IF:38.104

BOD1 regulates the cerebellar IV/V lobe-fastigial nucleus circuit associated with motor coordination

通讯作者(单位):卢应梅教授、韩峰教授南京医科大学基础医学院、药学院

枢密病毒(8个)

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  小脑共济失调的特点是运动协调性逐渐下降,但其特定的输出环路和潜在的病理机制尚不清楚。通过细胞类型特异性操纵,作者发现了小脑IV/V叶中新的GABA能浦肯野细胞(PCs)回路,其投射到小脑顶核(FN)中的CaMKIIα+神经元调节感觉运动协调。研究人员通过转录组学分析揭示了不同的小脑神经元特性,发现生物定向缺陷1(BOD1)在小脑PCs中高表达,并在共济失调样模型中呈现明显下调,此外,验证了BOD1在IV/V叶到FN的回路中发挥重要作用。IV/V叶浦肯野细胞特异性敲除BOD1降低了PCs的兴奋性和树突棘密度,并伴有共济失调行为。相反,化学遗传学技术激活IV/V叶PCs,逆转了BOD1缺陷引起的FN中CaMKIIα+神经元的过度兴奋,并改善了L7-Cre;BOD1f/f小鼠的共济失调行为。总之,这些发现进一步表明小脑IV/V叶PCs→FNCaMKIIα+回路的特异性调节可能为共济失调行为的治疗提供神经调节靶点。


《Science Advances》,IF:14.957

The role of ipRGCs in ocular growth and myopia development

通讯作者(单位):杨雄里院士、钟咏梅研究员、翁史钧研究员 复旦大学脑科学研究院

枢密病毒(7个)

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  随着近视在全球的日益流行,迫切需要研究人员阐明这种疾病的发病机制。本文中,作者研究表明在发育期小鼠中选择性损毁和激活固有光敏视网膜神经节细胞(ipRGCs),通过以相反的方式调节角膜曲率半径(CRC)和轴向长度(AL),诱导近视和远视屈光不正。研究发现,ipRGCs的黑视蛋白和视杆/视锥驱动信号分别通过影响AL和CRC来影响屈光发育。通过减弱ipRGCs损毁和黑视蛋白缺陷动物的形觉剥夺性近视程度以及通过增强形觉剥夺眼的黑视蛋白表达/光反应,证明了ipRGCs在近视进展中的作用。细胞亚型特异性损毁显示M1亚型细胞,可能还有M2/M3亚型细胞,参与眼部发育。因此,ipRGCs对小鼠眼球发育和近视形成有重要贡献,也为未来近视干预策略的研发提供了新思路。


《Immunity》,IF:43.474

Microglia-derived PDGFB promotes neuronal potassium currents to suppress basal sympathetic tonicity and limit hypertension

通讯作者(单位):谷岩教授、Shen Xiao Z.教授、史鹏教授 浙江大学医学院基础医学系、浙大医学院附属第二医院、浙大转化医学研究院

枢密病毒(6个)

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  尽管许多研究已经揭示了影响神经元活动的调控环路但决定神经元兴奋性的局部非突触机制仍不清楚。本文中作者发现小胶质细胞在稳态时阻止了下丘脑室旁核(PVN)前交感神经元的过度激活,小胶质细胞组成性释放血小板衍生生长因子(PDGF)B,PDGFB通过神经元细胞上的PDGFRα发出信号并促进Kv4.3的表达,而Kv4.3是传导钾电流的关键亚单位。消除小胶质细胞、条件性缺失小胶质细胞PDGFB或抑制PVN中神经元PDGFRα表达提高了前交感神经元的兴奋性和交感神经流出,导致严重的自主神经功能障碍。破坏PDGFBMG-Kv4.3Neuron通路使小鼠易患高血压,而外源性PDGFB的中枢补充抑制了小鼠在高血压损伤下的升压反应。总而言之,这些结果表明,驻留的小胶质细胞在维持交感神经流出的平衡方面具有非免疫作用,在维持神经元兴奋性和外周自主神经功能的动态平衡中起着重要作用,对预防心血管疾病非常重要。


《Science》,IF:63.714

Sound induces analgesia through corticothalamic circuits

通讯作者(单位):张智教授、刘元渊教授、陶文娟副教授中国科学技术大学、美国国立卫生研究院、安徽医科大学

枢密病毒(5个)

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  包括音乐和噪音在内的声音可以缓解人类的疼痛,但其潜在的神经机制仍然未知。作者发现,小鼠中声音的镇痛效果依赖于相对于环境噪声的低(5分贝)信号噪声比(SNR)。在自由活动的小鼠中进行病毒追踪、显微内窥镜钙成像和多四级管记录表明,低SNR声音抑制从听觉皮层(ACxGlu)到躯体感觉丘脑的后核(PO)和腹后核(VP)的谷氨酸能输入。光遗传学或化学遗传学抑制ACxGlu→PO和ACxGlu→VP环路分别在发炎的后爪和前爪中模拟了低SNR声音诱导的镇痛作用。这两个回路的人工激活消除了声音引起的镇痛作用。综上所述,本研究通过解析听觉系统在疼痛处理中的作用揭示了声音促进镇痛的皮层丘脑回路,深入揭示了声音镇痛的神经机制。


《Cell Discovery》,IF:38.079

A cluster of mesopontine GABAergic neurons suppresses REM sleep and curbs cataplexy

通讯作者(单位):黄志力教授、丁凤菲青年研究员、曲卫敏教授复旦大学脑科学研究院

枢密病毒(5个)

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  生理性快速眼动(REM)睡眠终止对于启动非REM(NREM)睡眠或觉醒至关重要,而抑制过多的REM睡眠则有望治疗发作性睡病。然而,目前关于REM睡眠发生和终止的神经生物学机制,仍未完全明了。本文中作者揭示了GABA能神经元在控制生理性REM睡眠和猝倒中的关键脑干区域。脑干深部中脑核团背侧部(dDpMe)有两种类型的GABA能神经元,即半波长短、振幅低的1型,以及半波长长、振幅高的2型。这些1型神经元大多在REM睡眠期相对不活跃。此外,1型和2型神经元的放电模式不同,1型神经元在REM睡眠中的放电速率最低,而2型神经元在清醒状态下的放电速率最小。使用光遗传学、RNA干扰技术和细胞类型特异性损毁研究了dDpMeGABA神经回路在大脑状态调节中的作用。生理状态下,dDpMeGABA能神经元通过脑桥背外侧被盖核下部(SLD)和外侧下丘脑(LH)抑制REM睡眠并促进NREM睡眠。对神经回路的深入研究表明,SLD谷氨酸能神经元对dDpMeGABA能神经元终止REM睡眠至关重要。此外,在啮齿类动物模型(条件性食欲素神经损伤)中,dDpMeGABA能神经元有效抑制猝倒。这些结果揭示了dDpMeGABA-SLDGlu神经环路对控制REM睡眠终止和REM到NREM睡眠过渡至关重要,是治疗发作性睡病的新的潜在靶点。


《Science》,IF:63.714

A specific circuit in the midbrain detects stress and induces restorative sleep

通讯作者(单位):董海龙教授、Nicholas P.Franks教授、William Wisden教授、喻晓研究员空军军医大学第一附属医院、英国伦敦帝国学院

枢密病毒(4个)

导读

  在小鼠中,社交挫败应激(SDS)作为模拟社会心理学压力的行为学模型,诱导恢复性睡眠,但应激如何促进睡眠尚不清楚。本文中作者利用活动依赖性标记揭示了腹侧被盖区(VTA)γ-氨基丁酸(GABA)-生长抑素(VTAVgat-Sst)细胞,这些细胞通过外侧下丘脑(LH)感知应激并驱动非快速眼动(NREM)和REM睡眠,同时也抑制下丘脑室旁核(PVH)促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的释放。短暂的应激增强VTAVgat-Sst细胞数小时的活性,使其持续发挥促睡眠作用。损毁VTAVgat-Sst细胞消除了SDS诱导的睡眠;没有VTAVgat-Sst细胞,应激后焦虑和皮质酮浓度仍会增加。因此,一种特殊的回路(VTAVgat-Sst→LH)允许动物通过睡眠恢复精神和身体功能,从而为治疗焦虑症提供了一条完善的途径。

《Neuron》,IF:18.688

The subthalamic corticotropin-releasing hormone neurons mediate adaptive REM sleep responses to threat

通讯作者(单位):王立平研究员中科院深圳先进技术研究院

枢密产品(4个)

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  自然界中动物生存面临复杂的环境,包括由捕食者、侵略性同种动物或者非生物因素构成的多种威胁。当动物睡眠中面临威胁情景时,快速觉醒是做出适当反应的本质前提。本文中作者发现,当小鼠暴露于捕食者的威胁时,丘脑底核(mSTN)中表达促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的神经元调节的REM睡眠增加。与NREM睡眠相比,捕猎性刺激诱发REM睡眠的即刻觉醒。利用体内神经活动记录和细胞类型特异性操纵,研究人员鉴定出mSTN中表达CRH的神经元。REM睡眠和清醒的多种感觉模式下,这类神经元介导了对接收到的急性捕食者威胁的觉醒和防御反应。还观察到CRH神经元参与REM睡眠正常调控及持续的捕食者应激诱导的REM睡眠适应性增加。mSTN-CRH神经元向外侧苍白球(LGP)的投射是威胁应对反应和REM睡眠表达的效应通路。综上所述,这些研究结果表明,适应性REM睡眠反应可以抵御威胁,并在此基础上揭示了神经环路的关键组成部分。本文首次揭示了调控快速眼动睡眠与本能防御行为的“共享”神经环路,表明了快速眼动睡眠具有潜在“防御天敌”的功能。


《Cell》,IF:66.85

Melanopsin retinal ganglion cells mediate light-promoted brain development

通讯作者(单位):薛天教授、鲍进研究员中国科学技术大学生命科学与医学部

枢密病毒(3个)

导读

  哺乳动物幼年大脑发育过程中,表达黑视蛋白的自感光视网膜神经节细胞(ipRGCs)比视杆和视锥细胞更早具有感光功能。ipRGCs投射到许多皮层下区域,而这些投射的生理功能尚未完全阐明。本文中作者发现ipRGCs介导的光感知促进不同皮层区域和海马锥体神经元的突触发生。这一现象依赖于ipRGCs的激活,并由视上核(SON)和下丘脑室旁核(PVN)向脑脊液中释放催产素(催产素作为神经元突触建立的关键调控分子之一)介导。研究人员进一步证实ipRGCs通过视网膜至下丘脑的ipRGCs-SON-PVN神经环路,激活SON和PVN的催产素神经元,进而促进了催产素的分泌。此外,还发现幼年期ipRGCs光感受的缺失(敲除Opn4),会导致小鼠成年后的学习速度显著下降。这些研究结果揭示了发育早期ipRGCs介导的光感知促进大脑高级认知区域神经元突触生成,进而提高成年后小鼠的学习能力,还提示公共卫生研究应关注新生儿日常的光环境。


《Nature》,IF:69.504

Tbx2 is a master regulator of inner versus outer hair cell differentiation

通讯作者(单位):García-Añoveros J教授、Anne Duggan教授美国西北大学范伯格医学院麻醉科

枢密病毒(1个)

导读

  耳蜗使用两种类型的机械感觉细胞来检测声音。一排内毛细胞(IHCs)与神经元形成突触,将感觉信息传递给大脑,三排外毛细胞(OHCs)选择性地放大听觉输入。到目前为止,已知有两种转录因子参与了OHCs的特异性分化,但还没鉴定出在IHCs分化中发挥作用的转录因子。OHCs的一种转录因子INSM1在关键的胚胎期起巩固OHCs命运的作用,可防止OHCs转分化为IHCs。在没有INSM1的情况下,胚胎OHCs错误表达一组核心IHCs特异性基因,而这些基因经作者预测与IHCs分化有关。本文中作者发现其中一个基因Tbx2是小鼠IHCs与OHCs分化的主要调节因子。敲除胚胎IHCs中的Tbx2导致其发育为OHCs,表达早期OHCs标记物,如Insm1,在IHCs的位置上最终发育成完全成熟的OHCs。此外,Tbx2对Insm1具有上位性:在两个基因都缺失的情况下,耳蜗只产生OHCs,这表明TBX2对于INSM1缺陷OHCs向IHCs的异常转分化以及正常IHCs分化是必要的。在出生后分化程度较大的IHCs中敲除Tbx2,使其直接转分化为OHCs,用成熟和非胚胎OHCs的特征取代IHCs特征。最后,Tbx2在OHCs中的异位表达导致其转分化为IHCs。因此,Tbx2对于使IHCs区别于OHCs来说既是必要的,也是充分的,并在整个发育过程中保持这种差异。总的来说,本文发现Tbx2是调节IHCs分化的命运决定因子。在Tbx2功能不足的情况下,IHCs不仅失去了其自身的分子标记物和功能特征,还会获得OHCs的分子标记物和功能特征。本文揭示了外毛细胞与内毛细胞转分化的分子机制,若能通过细胞重编程,定向恢复听力丧失中死亡的细胞,将为听力丧失患者的听力恢复带来新的希望。


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