一、调节免疫的神经系统

长期以来，神经系统和免疫系统一直被认为是孤立的两个系统。然而，最近人们意识到这两个系统在维持正常生理的动态平衡以及对应激病理过程的调节中，存在千丝万缕的联系。一般情况，神经系统通过下丘脑-垂体-肾上腺轴产生促皮质激素释放激素，可影响绝大多数的免疫细胞。这些免疫细胞通过各种基因组和非基因组途径发挥免疫抑制和抗炎功能。传入神经纤维可感知附近的免疫细胞的炎症产物，并向中枢神经系统（CNS）发送信号。传入神经纤维能检测到损伤相关分子模式、促炎细胞因子、免疫球蛋白和ATP。迷走神经的传入神经元上表达IL-1β受体、肿瘤坏死因子受体、Fc受体、Toll样受体和P2X嘌呤能受体。一旦接收信号，就向脑干孤束核的神经元传递信号，激活迷走神经的传出系统，抑制单核细胞和巨噬细胞产生炎性细胞因子，并减轻肝脏、心脏、胰腺、胃肠道和肾脏的炎症。

二、胆碱能抗炎通路

通过刺激外周迷走神经对全身炎症反应发挥免疫调节作用的通路被称为胆碱能抗炎通路(CAP)。迷走神经传出神经元是胆碱能神经元，激活后从其神经末梢释放乙酰胆碱。脾脏中乙酰胆碱水平在炎症刺激后升高，一些免疫细胞，如T细胞、树突状细胞和巨噬细胞，可以合成和分泌神经递质，并表达神经递质受体，从而控制对中枢神经系统和周围神经系统感染的免疫反应。

三、急性肾损伤（AKI）相关的外周炎症反应

3.1孤束核刺激

在肾脏移植中AKI可决定肾脏移植能否成功。供体脑死亡会导致炎性因子的释放和黏附分子的增加，从而引起包括肾脏在内的周围器官的移植前损伤。小鼠肾脏缺血再灌注损伤（IRI）前24小时电刺激迷走神经传入神经或传出神经均可明显减轻肾损伤，降低血浆TNF-α的水平。脾脏切除可阻断迷走神经刺激的肾脏保护作用，此外乙酰胆碱受体α7nAChR的敲除小鼠也能阻断迷走神经的肾脏保护作用。表明α7nAChR阳性的脾脏细胞是迷走神经刺激（VNS）改善AKI和减弱全身炎症所必需的。

3.2超声刺激

与VNS相似，临床使用超声仪器将脉冲超声输送到脾脏可以预防小鼠的AKI。在IRI前1-2天单次超声应用可抑制全身炎症，减轻AKI。但是当超声应用提前至IRI前7天时，抑制炎症的效果随之减弱，但对于超声刺激抑制免疫的具体机制尚不清楚。部分研究人员认为，超声刺激作用类似于疫苗效果，保护器官免受AKI或脓毒症造成的组织损伤，并抵御全身免疫反应的失调。

可以肯定的是，超声对肾脏的保护是通过激活CAP发挥作用。第一，超声对肾脏的保护作用依赖于脾脏功能，在超声治疗前7天切除脾脏会消除超声对肾脏的保护作用。第二，超声治疗前脾脏注射6-羟基多巴胺阻断脾脏的胆碱功能，同样消除超声的治疗效果。

图1.急性肾损伤（AKI）相关的炎症反应通路

四、神经系统调节炎症反应

不仅周围神经系统可通过感知炎症信号调节炎症反应，中枢系统也可以控制炎症反应。在大鼠脑室注射抗炎剂CNI-1493可抑制角叉菜胶诱导的炎症信号。但是CNI-1493的作用可被毒蕈碱型乙酰胆碱受体（M受体，mAChR)拮抗剂阿托品或双侧颈迷走神经切断术所阻断。类似的，在脑室注射mAChR激动剂可阻断内毒素诱导的大鼠全身炎症。这些研究说明中枢神经系统在调控炎症反应中具有重要作用。

4.1 C1神经元对炎症的调节作用

C1神经元位于延髓网状结构，具有谷氨酸能、儿茶酚胺能和肽能三种类型。C1神经元是生理应激的感受器，对自主神经功能的中枢调节至关重要。它们投射到脊髓中的交感节前神经元，也能投射到迷走神经背侧运动核和下丘脑束旁核。C1神经元的亚群被循环中的IL-1和LPS激活，这表明它们可以调节免疫系统。在C1神经元选择性表达视紫红质通道蛋白-2（ChR2）的转基因小鼠中，发现光遗传学激活C1神经元能保护肾脏免受IRI的影响。另外的研究发现，C1神经元介导CAP的激活依赖于激活交感神经通路。

4.2肾脏的神经调节环路

肾脏的直接神经支配在调节免疫和炎症方面也具有重要作用。解剖学研究发现，肾脏的传入神经和传出神经，通过与周围神经系统作用调节肾脏功能，此外肾脏的传出神经还有可能经延髓孤束核到中枢系统，而肾脏的感觉传入信号有可能在下丘脑进行整合。肾脏的交感神经元在肾脏内广泛分布，去甲肾上腺素能神经元与血管系统和肾小管接触，增加肾脏交感神经活动（RSNA），从而增加去甲肾上腺素的释放，减少肾血流量，增加钠滞留和肾素释放。

图2.肾脏的神经调节环路

五、高血压的神经免疫学机制

压的调节涉及交感神经系统、中枢神经系统、激素、环境因素和肾脏。而肾钠分泌、肾素分泌和肾血管调节机制的紊乱均会导致高血压，在高血压患者的肾脏中也发现交感神经活动增加。

5.1免疫系统的作用

一些研究表明，免疫抑制可以缓解高血压。在自发性高血压大鼠(SHR)中，去除淋巴细胞或长期给予环磷酰胺抑制免疫可减轻高血压。动物模型发现，肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素-6（IL-6）与高血压相关。临床相关研究也证实，TNF和IL-6均是高血压的独立危险因素。这些研究说明免疫系统在高血压发病机制中具有重要作用。

表1：神经免疫学机制在肾脏疾病和高血压治疗中的应用

5.2神经免疫调节通路

交感神经活性增加会通过去甲肾上腺素激活T细胞，促进肾脏炎症，并导致高血压。这些神经免疫机制部分是由肾脏中的T细胞所介导。T细胞功能缺失的小鼠不受IRI的影响，但是当恢复T细胞功能时，小鼠变得对IRI敏感。自然杀伤T细胞参与了早期先天免疫介导的IRI。

5.3高血压的临床治疗学

针对淋巴细胞的免疫抑制药物或针对T细胞的特异性免疫疗法已被研究用于治疗高血压。目前研究认为，直接靶向肾脏或CAP的神经免疫轴可能是一种更有选择性的治疗高血压的方法。由于原发性高血压患者的交感神经兴奋性增加，射频消融交感神经在未来有可能用来治疗高血压。

六、研究肾脏神经环路的工具

光遗传技术为神经科学家、肾病学家和免疫学家提供了一个高分辨率的强大工具，用于选择性研究不同的神经元特定子集的功能。通过cre-loxp技术，将含有视蛋白的依赖于Cre的病毒载体注射到表达Cre重组酶的小鼠的特定脑区，然后使用特定波长的激发光来激活光敏通道，分别选择性地激活或沉默视蛋白表达神经元。将迷走神经感觉神经元根据特定的标记被分成几个表型亚群，每个亚群分别进行光遗传刺激，可调节肺、心脏、胃肠和肾脏的功能。

使用化学遗传学的方法借助低剂量的CNO治疗可选择性地激活表达突变的mAChR的神经环路。该方案结合Cre-loxP重组策略对神经元进行多种不同颜色的标记，从而定义特定的神经通路。将这些方法与其他技术相结合，将使人们能够准确理解介导生理功能和疾病状态的神经环路。

七、总结

特定器官功能的神经免疫调节作为一种新的治疗手段引起人们极大的兴趣。随着人们对免疫调节神经环路、CAP、以及交感传出神经和传入神经在肾功能、急/慢性肾损伤和高血压中作用的认识日益加深，为特定器官免疫调节提供了新的方案。通过光遗传学、DREADDS、Brainbow标记、免疫荧光、和电生理技术相结合，人们能够更好地理解调节肾脏功能的神经环路。进一步研究AKI、肾脏疾病和高血压的神经免疫机制有助于确定可用于治疗的神经环路。

图片来源：Nature reviews. Nephrology

原文链接：https://www.nature.com/articles/nrneph.2017.132