创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）是一种严重的应激相关精神障碍，患者除表现出创伤再体验、回避和警觉性增高等核心症状外，还常伴随焦虑、抑郁以及异常负性情绪等表现。近年来研究发现，异常的厌恶加工可能是PTSD的重要病理特征之一。外侧缰核（lateral habenula，LHb）作为重要的负性情绪和厌恶加工脑区，在PTSD及其他应激相关精神疾病中可能发挥关键作用，但PTSD状态下LHb异常活动的上游环路机制仍有待阐明。

未定带（zona incerta，ZI）是一个富含GABA能神经元的亚丘脑核团，与焦虑、恐惧、防御及厌恶等多种情绪行为密切相关。既往研究提示ZI能够参与负性情绪调控，但ZI是否通过调控LHb参与PTSD相关厌恶和焦虑行为，以及这一环路是否存在不同功能的下游通路，目前尚不清楚。

2026年8月20日，南京大学医学院附属金陵医院卢光明教授课题组在Molecular Psychiatry发表研究论文“Dual regulatory mechanisms of the ZI-LHb circuit in SPS&S model mice: dissociable control of aversion and anxiety through distinct downstream targets”。研究团队利用单次延长应激联合电击（single prolonged stress and shock，SPS&S）建立PTSD样小鼠模型，并结合神经环路示踪、光纤记录、膜片钳、化学遗传学和光遗传学等技术，系统解析ZI-LHb环路在PTSD焦虑厌恶行为中的作用，明确其功能不同于调控抑郁行为的LH-LHb通路。研究发现，SPS&S应激导致ZI→LHb抑制性调控减弱并造成LHb异常活化，而ZI-LHb环路进一步通过腹侧被盖区（VTA）和吻侧内侧被盖核（RMTg）两条不同下游通路，分别参与厌恶和焦虑行为的调控。

研究首先采用SPS&S范式建立PTSD样小鼠模型。与对照组相比，SPS&S小鼠不仅表现出明显的PTSD相关行为改变，包括情境性恐惧增强、焦虑样行为以及抑郁样行为，更表现出显著的厌恶行为。

为了探究PTSD样状态下LHb异常活动的上游机制，研究团队利用神经环路示踪技术分析LHb的输入来源。结果发现，SPS&S应激后，LHb的上游输入发生明显重塑：来自外侧下丘脑（LH）的输入显著增加，而来自ZI的输入明显减少。进一步的解剖学分析显示，ZI主要投射至LHb外侧区域（LHbL），提示ZI→LHb可能是PTSD样应激过程中发生显著改变的重要神经环路（图1）。

图1. SPS&S范式重塑了ZI-LHb的功能连接

在明确ZI→LHb通路受到PTSD样应激影响后，研究团队进一步通过化学遗传学和光遗传学手段验证该环路的功能。结果发现，抑制投射至LHb的ZI神经元后，小鼠表现出明显增强的焦虑样行为和情境性恐惧反应；同时，在条件性位置偏好实验中，小鼠主动回避与刺激配对的环境，表现出显著增强的厌恶行为。

相反，激活ZI→LHb通路能够产生明显的位置偏好效应，提示该环路具有抑制厌恶反应的作用。这些结果表明，ZI→LHb环路并非PTSD样状态下的单纯伴随性改变，而是能够直接参与焦虑和厌恶行为的调控（图2）。

图2. 抑制ZI-LHb通路可诱导小鼠焦虑和厌恶行为

为了进一步解析ZI→LHb功能异常的神经机制，研究团队发现，约68.8%的LHb投射型ZI神经元表达GABA，提示ZI→LHb主要构成GABA能抑制性通路。SPS&S并未明显改变ZI GABA能神经元数量及其向LHb的纤维投射，但显著降低了ZI靶向LHb神经元的微小抑制性突触后电流（mIPSC）频率，说明PTSD样应激主要影响的是ZI→LHb抑制性突触传递功能，而非神经元数量或轴突投射本身。

与此同时，来自LH的兴奋性输入增强，LH→LHb神经元的微小兴奋性突触后电流（mEPSC）频率和幅度均升高。光纤记录进一步显示，在厌恶刺激过程中，SPS&S小鼠表现出ZI突触前神经元活动降低、LHb突触后神经元活动增强的相反变化。由此提示，PTSD样应激可能通过“ZI抑制减弱+LH兴奋增强”的双重机制，导致LHb异常活化(图3)。

图3. SPS&S表达小鼠ZI-LHb回路神经元受厌恶刺激的双向调节

为了进一步解析ZI-LHb环路如何调控不同情绪行为，研究团队追踪了该环路的下游投射。结果发现，ZI靶向的LHb神经元主要投射至腹侧被盖区（VTA）和吻侧内侧被盖核（RMTg），且两类下游投射神经元存在相对独立的细胞亚群（图4）。

图4. ZI-LHb通路中不同的神经元分别投射到VTA和RMTg

进一步的光遗传学实验显示，激活ZI-LHb-VTA通路能够诱导明显的厌恶行为，而抑制该通路则产生位置偏好，但对焦虑样行为影响有限，提示ZI-LHb-VTA主要参与厌恶行为调控。

与之不同，激活ZI-LHb-RMTg通路不仅能够诱导一定程度的厌恶行为，还显著增加焦虑样行为，而抑制该通路并未产生明显的位置偏好效应，提示ZI-LHb-RMTg主要参与焦虑行为调控。因此，同一条ZI→LHb上游环路能够通过不同的下游通路实现对PTSD不同情绪维度的功能分流（图5）。

图5. ZI-LHb-VTA调节厌恶行为，ZI-LHb-RMTg调节焦虑行为

结论

综上，结合FosTRAP2-RV、光遗传、化学遗传、光纤记录和脑片电生理等技术，该研究将ZI-LHb环路异常、LHb过度活化与PTSD相关焦虑和厌恶行为联系起来，并进一步解析了其下游VTA/RMTg通路的功能分工，为理解PTSD复杂症状背后的环路异质性提供了新的研究依据，也为未来探索针对特定症状维度的神经环路干预策略提供了潜在方向。

南京大学医学院附属金陵医院博士后刘月琴和吴伟等人为共同第一作者，卢光明教授、张龙江教授等人为通讯作者。该项工作得到了国家自然科学基金重大仪器研制项目（82127806）的资助。

通讯作者介绍

卢光明，教授，东部战区总医院医学影像科主任，南京大学医学院临床综合教研室主任，同时担任南京大学、南京医科大学、南方医科大学、南京航空航天大学的博士生导师。对中枢神经系统疾病、胸部及泌尿系疾病的CT、MR诊断有深厚造诣，是国内最早应用MRI的医师之一。以首席科学家身份负责国家973计划项目1项，牵头国家自然科学基金重点项目2项、重大国际合作项目1项，累计获得6500余万元科研经费资助。以第一或通讯作者发表SCI论文359篇，总影响因子2233.5，其中IF>10的论文48篇；主持制定31部中国专家共识、5项行业标准，授权36项发明专利。以第一完成人获国家科技进步二等奖1项，中华医学科技一等奖等省部级一等奖4项；2020年获何梁何利科学与技术进步奖，还获评全国优秀科技工作者、江苏省“百名医德之星”等荣誉，荣立军队二等功1次。

本文使用的来自枢密科技的病毒产品，列表如下：

全新减毒版RV-CVS

（Reardon TR, et al. Neuron. 2016.）

枢密科技可提供RV-CVS株及SAD-B19株病毒包装服务。RV-CVS株标记特征：更低的神经毒性，更轻微的神经损伤，更高效的标记效率；感染时间延长至一个月；可结合光遗传、钙成像、Cre、Flp等技术实现脑网络特异性功能研究及基因表达调控。