来源︱上海交通大学医学院

你是否经历过“肠胃不适情绪低落”？这可能是肠道菌群在“作祟”！肠易激综合征（IBS）是一种与肠道菌群紊乱相关的疾病，其中39%的患者伴有焦虑，28%伴有抑郁。但IBS患者出现情绪异常的具体机制尚不明确，临床也缺乏特异性治疗手段。

围绕IBS肠道菌群紊乱和情感障碍，上海交通大学医学院松江研究院李亚东研究员团队联合附属松江医院消化内科王静主任、附属瑞金医院刘瑞欣研究员团队深入解析IBS情感障碍的外周代谢和中枢调控机制，提出全新治疗策略。相关成果于近日以“Gut Microbial Metabolism via Hippocampal Indole–AhR Signaling Regulates Emotional Symptoms”为题在Cell Metabolism杂志在线发表。研究发现，靶向海马吲哚-芳香烃受体（AhR）信号通路可以实现对肠道微生物代谢相关情绪症状的调控。 

作者团队首先通过向无菌小鼠移植IBS患者粪便的实验证实，肠道菌群组成改变是IBS情绪症状的关键诱因。菌群测序发现，肠道内Alistipes shahii（A. shahii）丰度的降低是导致情感障碍的关键原因。IBS患者及模型小鼠肠道中，A. shahii丰度明显降低，且与情感症状严重程度呈负相关。补充A. shahii可显著改善焦虑抑郁行为，证明其是调控情感的关键菌种。

图1. 肠道A. shahii是引发IBS情绪症状的关键微生物群。

接着，研究人员进一步破解“肠脑对话”密码。代谢组学分析显示，A. shahii的缺失导致吲哚水平下降。人体内的吲哚主要来源于肠道菌群的色氨酸代谢，其中A. shahii分泌的色氨酸酶是吲哚合成的关键限速酶。肠道A. shahii丰度降低导致色氨酸酶活性降低是吲哚生成不足的关键。而吲哚在中枢调控情绪需要通过其受体AhR。肠道吲哚降低会减少海马腹侧齿状回（vDG）颗粒细胞中AhR的核表达，进而降低神经元活性，最终引发情感障碍。功能实验表明，激活vDG颗粒细胞可缓解IBS小鼠的情绪症状，而抑制AhR则抵消吲哚或A. shahii移植的干预效果。

图2. 吲哚减少通过AhR-vDG通路诱发IBS情绪症状。

值得注意的是，临床常用AhR激动剂地奥司明可有效改善IBS小鼠的情绪障碍，而AhR拮抗剂CH223191或条件性敲除颗粒细胞中的AhR，均阻断其治疗效果。地奥司明是临床治疗痔疮（缩血管）的一线药物，这种“老药新用”策略可为IBS情感症状的治疗提供新方法。

图3. 靶向vDG-AhR可调节与IBS相关的情绪行为

总结

上述研究阐明了一条全新“肠-脑”轴：肠道菌群A. shahii-吲哚-AhR-vDG通路，该通路在情绪紊乱方面发挥着重要作用。

本研究也存在一些局限性。首先，研究中作者仅关注了吲哚，但未探究其更多衍生物。其次，本研究仅针对IBS患者和模型小鼠开展实验，并未探究吲哚-AhR通路是否影响其他肠道相关疾病（如炎症性肠病或应激诱导的肠道菌群失调）的情绪症状。第三，在细胞层面，吲哚-AhR通路激活后调控vDG颗粒细胞活性的具体下游信号通路仍需进一步阐明。

总之，研究结果表明，肠道来源的吲哚作为关键调控因子，通过A. shahii-吲哚-AhR-vDG信号通路调节IBS的情绪行为，同时研究也强调了肠道菌群A. shahii、吲哚、AhR有望成为IBS相关情绪障碍的潜在治疗靶点。

图4. 总结图：从肠道到大脑——菌群来源吲哚调控情感障碍的全新通路

上海交通大学医学院松江研究院李亚东研究员、附属松江医院消化内科王静主任、附属瑞金医院内分泌科刘瑞欣研究员为论文共同通讯作者。松江医院消化内科/松江研究院/上海市情感脑功能解析与障碍干预重点实验室是论文第一标注单位。该研究体现了松江研究院-松江医院一体化建设促进基础与临床结合的良好进展。松江研究院博士后王婷婷、第九人民医院麻醉科罗艳佳副研究员和附属松江医院消化内科冯雯为论文共同第一作者。该研究得到上海交通大学医学院李敏教授、朱冰倩副教授和第九人民医院麻醉科姜虹主任的大力支持，研究生江连祥、于清崧、何雨婷和管理智参与实验。本研究受到科技部重点研发计划政府间合作项目、基金委区域联合基金、脑计划重大专项等项目支持。

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