一个充满玩具、同伴和跑轮的环境，不仅能点亮童年，更能逆转早期生活压力在大脑中留下的“伤痛烙印”——徐州医科大学团队研究发现，丰富环境（EE）干预可同时改善慢性内脏痛与抑郁。

2026年4月，徐州医科大学麻醉学院张咏梅教授课题组在Communications Biology（中科院1区）杂志在线发表了题为“Environmental enrichment reverses ELS-induced visceral pain and depression through a prefrontal-limbic circuit involving CB1Rs”的研究论文。徐州医科大学麻醉学院教师黄思婷博士为论文的第一作者，徐州医科大学附属徐州市第一人民医院麻醉科姬宁宁博士为论文的共同第一作者，张咏梅教授为论文的通讯作者。研究团队发现早年应激(ELS)导致前额叶皮层（PrL）谷氨酸能神经元CB1受体（CB1Rs）异常上调，进而引起PrL→终纹床核前腹侧亚区（avBNST）通路功能低下。该通路功能减弱导致avBNST GABA能神经元兴奋性降低，对下丘脑室旁核（PVN）促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元的抑制作用减弱，引发PVN CRH神经元敏化，最终诱发慢性内脏痛及抑郁样行为。丰富环境（EE）干预可有效逆转CB1Rs的异常表达，恢复该神经环路功能，同时改善内脏痛与抑郁症状。该发现为慢性内脏痛-抑郁共病的非药物治疗（如认知行为疗法，CBT）及CB1Rs靶向药物联合治疗提供了理论基础和转化医学依据。该项工作得到了科技部STI2030-重大项目和国家自然科学基金项目等资助。

研究团队通过建立新生期大鼠结直肠扩张（CRD）模型模拟肠易激综合征（IBS），发现成年大鼠同时出现内脏痛与抑郁样行为。通过电生理学和药理学证实，avBNST GABA能神经元兴奋性降低是介导ELS诱发内脏痛-抑郁共病的关键节点。接下来进一步证实，投射至avBNST GABA能神经元的PrL谷氨酸能投射神经元主要位于皮层深层（第Ⅴ、Ⅵ层），明确了PrLGlu→avBNSTGABA解剖学通路。化学遗传学和光遗传学操控表明：激活该通路可显著升高CRD大鼠的内脏疼痛阈值、降低腹部退缩反射（AWR）评分、减少强迫游泳实验（FST）不动时间并增加糖水偏好；抑制该通路则在正常大鼠中诱导内脏高敏感和抑郁样行为。以上结果表明，PrLGlu→avBNSTGABA通路是调控内脏痛和抑郁样行为的关键神经环路，其功能状态直接决定了动物的内脏痛觉敏感性与抑郁样行为表型。

图1：PrLGlu→avBNSTGABA环路的功能解析。

为探究PrL谷氨酸能神经元兴奋性降低的分子机制，研究团队发现，CRD大鼠PrL中CB1Rs mRNA和avBNST中CB1Rs蛋白表达均显著上调。通过在PrL注射AAV-CaMKIIα-CB1Rs-shRNA敲低CB1Rs，或在avBNST微量注射CB1Rs拮抗剂AM251，均可显著改善CRD大鼠的内脏高敏感和抑郁样行为。相反，在正常大鼠avBNST脑区注射CB1Rs激动剂Win55,212-2或ACEA，可诱导内脏高敏感和抑郁样行为。这些结果表明，PrL→avBNST谷氨酸能末梢上的CB1Rs信号是驱动内脏痛和抑郁样行为的关键分子靶点。

图2：PrLGlu→avBNST环路CB1Rs的分子调控机制。

研究团队进一步通过三级逆行跨突触示踪，鉴定出PrL→avBNSTGABA→PVN的多突触通路。选择性激活该通路中的avBNST GABA能神经元可升高内脏疼痛阈值，但不影响抑郁样行为；抑制该通路则降低内脏痛阈值。这表明PrL→avBNSTGABA→PVN神经通路选择性调控内脏痛觉高敏。而EE可显著逆转ELS诱发的内脏痛-抑郁共病表型。在神经环路层面，EE实现了三级神经元的功能重塑——恢复PrL谷氨酸能神经元兴奋性、提升avBNST GABA能神经元放电频率、降低PVN CRH神经元自发放电；在分子层面，EE逆转了PrL谷氨酸能神经元CB1受体的异常上调。研究团队采用Caspase-3选择性损毁投射至avBNST的PrL谷氨酸能神经元，结果显示：毁损后EE的镇痛效应被完全抵消，抑郁样行为（FST不动时间）也显著恶化，但糖水偏好未受影响——提示该通路对内脏痛具有基础性调控作用，而对快感缺失的调控可能存在代偿机制。在EE大鼠avBNST局部注射CB1受体激动剂Win55,212-2，可重新诱导内脏痛和抑郁样行为。以上结果证实：EE正是通过逆转PrL→avBNST通路CB1Rs的异常上调来恢复环路功能，从而实现“一靶双效”。

图3：EE对新生期CRD诱导的内脏痛和抑郁样行为的影响。

图4：EE通过PrL→avBNST通路逆转内脏痛和抑郁样行为。

图5：ELS诱发内脏痛-抑郁共病的神经环路机制及EE干预靶点示意图。

总结

研究还发现，CB1Rs的异常上调在断奶期（P21）即已出现，并在青春期（P49）持续存在。这为EE等早期非药物干预提供了关键时间窗口。该研究发现了内脏痛-抑郁共病的神经环路机制，提出了“行为/认知干预联合精确分子靶向”的多模式治疗策略，将CB1Rs定位为连接内脏感觉与情绪调控的分子枢纽，为CBT与CB1Rs靶向药物的联合治疗方案提供了精准的环路靶点。

通讯作者介绍

张咏梅，博士，教授，博士生导师，徐州医科大学麻醉学院副院长，江苏省教学名师，江苏高校“青蓝工程”优秀教学团队带头人，江苏省普通高等学校“青蓝工程”中青年学术带头人，江苏省“333工程”培养对象，徐州市劳动模范，首批国家级线上线下混合式一流课程及国家级精品在线课程负责人。主要从事疼痛的神经免疫调节机制研究，先后主持国家自然科学基金项目、江苏省高校自然科学研究重大项目和江苏省自然科学基金面上项目等多项，近年来以通讯作者发表SCI收录论文50余篇，主编或参编教材10余部，获得专利8项；先后获得江苏教育科学研究成果奖、江苏省科技进步奖、徐州市科学技术奖、淮海科学技术进步奖等奖项。

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