全球每年因酗酒导致的死亡人数占总死亡人数约5.9%，而我国每年酒精消耗量也日渐上升，酒精使用障碍患病率呈上升趋势，给家庭和社会带来了巨大的压力。长期过量饮酒可导致多种神经精神疾病，包括中枢神经系统病变（如学习记忆和认知功能受损等）和周围神经病变（主要特征是感觉、运动和自主神经损伤）等。躯体感觉异常是酒精诱导神经病变的主要特征和早期特征之一。酒精摄入可影响痛觉感知，包括疼痛强度和痛情绪体验。越来越多的证据表明，饮酒和疼痛之间的关系呈曲线性质。适度饮酒具有一定的抗伤害性感受，因此慢性疼痛患者时有为缓解疼痛而饮酒。与此相反，过度饮酒与诸多类型疼痛发作和严重程度有关。酒精撤药后常发生躯体感觉异常，包括痛敏，易导致酒精撤药后复饮。然而，目前对于连续酒精暴露撤药后如何影响疼痛感知的具体机制仍不完全清楚。

2024年9月27日，中国科学技术大学张智教授/晋艳副教授团队在Science Advances上发表题为“A neural circuit for alcohol withdrawal–induced hyperalgesia in a nondependent state”的研究论文。该研究发现短期连续饮酒在酒精依赖形成前撤药会刺激背侧海马（dCA1）的谷氨酸能神经元（Glutamate）向前扣带皮层谷氨酸能神经元（ACC^Glu）输入，诱发疼痛敏化。该研究表明dCA1^Glu→ACC^Glu通路的激活是连续酒精暴露撤药后疼痛敏化发展的重要神经机制，扩展了我们对连续酒精暴露撤药后中枢神经系统对躯体感觉信息处理的理解，并强调了对连续酒精暴露的早期干预在预防酒精应用障碍工作中的重要性。

首先，作者通过one-bottle的方式成功建立了短期连续主动饮酒后撤药（EW）小鼠模型。研究人员通过疼痛测试结果发现第二次酒精撤药后8小时模型小鼠其疼痛阈值显著降低，表明它们对疼痛更加敏感。同时焦虑样行为、偏好行为和饮酒量测试结果表明在此范式下小鼠尚未产生酒精依赖现象（图1）。

图1. 短期酒精暴露后戒断增加小鼠疼痛敏感性

 

既往临床和基础研究核磁共振成像（MRI）数据分析显示海马是中枢神经系统中对酒精敏感的主要靶点，参与急性或慢性酒精暴露、撤药、戒断相关的疾病。作者通过c-Fos免疫荧光染色、离体脑片电生理、在体深部钙成像等一系列神经科学研究手段发现酒精撤药小鼠的背侧海马CA1区谷氨酸能神经元（dCA1^Glu）活动显著增强，具体表现为c-Fos阳性信号、神经元放电频率、自发钙活动显著增加（图2）。

图2. 短期连续酒精暴露小鼠酒精撤药后dCA1^Glu神经元活性增加

 

为了研究短期连续酒精暴露撤药后诱发疼痛敏感的神经环路机制，作者试图确定与dCA1^Glu神经元相关的痛觉信息编码的关键脑区。利用逆行和顺行追踪技术，研究人员确定了从背侧海马CA1（dCA1^Glu）到前扣带皮层（ACC^Glu）的神经通路。光遗传结合离体电生理技术进一步验证了环路的功能性，即在dCA1神经元中特定地表达光敏感离子通道ChR2，然后利用蓝光精确地激活ACC表达了光敏感通道蛋白ChR2的dCA1谷氨酸能神经元突触末梢，可诱导兴奋性突触后电流（图3）。

图3. ACC^Glu神经元接受来自dCA1^Glu神经元的支配

 

ACC是痛觉及情绪信息处理和调控的关键脑，已有MRI研究发现，慢性酒精暴露撤药早期患者的海马和ACC中谷氨酸水平增加。作者通过c-Fos免疫荧光染色、在体深部钙成像、双光子钙成像、在体光纤记录等一系列先进的神经科学研究手段发现酒精撤药小鼠的ACC^Glu神经元活动显著增强，具体表现为c-Fos阳性信号增强，神经元自发放电频率、自发及轻微机械刺激诱发的钙活动显著增强（图4）。

图4 . 短期酒精暴露小鼠酒精戒断后ACC^Glu神经元活性增加

 

随后，作者进一步解析了dCA1^Glu→ACC^Glu这一神经环路在酒精撤药诱发疼痛敏化中的作用。研究人员通过采用化学遗传学手段精确操控这一通路的活动，发现当在酒精撤药模型小鼠中抑制dCA1^Glu→ACC^Glu这一通路时，痛觉敏化得到了缓解，同时下游激活ACC^Glu神经元活性被抑制；然而当这一通路被激活时，正常小鼠表现出明显的痛觉敏化反应（图5）。

图5. dCA1^Glu→ACC^Glu通路介导酒精戒断诱导的痛觉敏化

 

行为学结果提示酒精撤药后小鼠痛敏行为可持续3天，为了进一步解析dCA1^Glu→ACC^Glu神经环路在酒精撤药后疼痛敏化的发展和维持中的作用。研究人员通过采用化学遗传学手段、离体电生理记录和在体深部钙成像技术等，发现短期酒精暴露小鼠酒精撤药后第3天，ACC^Glu神经元自发放电频率、自发及轻微机械刺激诱发的钙活动明显增加，并且发现接受dCA1^Glu支配的ACC神经元活动增强；当抑制dCA1^Glu→ACC^Glu这一通路时，痛觉敏化得到了缓解（图6）。

图6. dCA1^Glu→ACC^Glu通路参与酒精戒断诱导痛觉敏化的维持

 

结论

综上，本研究揭示了脑内dCA1^Glu→ACC^Glu通路参与介导了短期连续酒精暴露小鼠酒精撤药引起的疼痛敏感；这项研究也证明了短期的连续酒精暴露，即便是尚未形成酒精依赖，也会引起神经网路的病理变化，进而会引起撤药后的疼痛敏感性增加；同时，本项研究也加强了人们对连续酒精暴露早期干预必要性的认识。

所以说，酒精既不能一直作为身体的止疼药，也不能长期当作情绪的镇痛剂。

切勿借酒消愁，饮鸩止渴！

中国科学技术大学附属第一医院麻醉科杨歆璐主治医师、高玮副主任医师，和中国科学技术大学生命科学与医学部博士后董婉莹为论文共同第一作者。中国科学技术大学张智教授、晋艳副教授，皖南医学院附属弋矶山医院陈永权教授，及上海交通大学医学院附属仁济医院骆艳丽主任医师为论文的共同通讯作者。本研究得到科技部、国家自然科学基金、省科技重大专项计划、中科院青促会、安徽省自然科学基金等项目的资助，以及中国科学技术大学生命科学实验中心的帮助。

 

通讯作者介绍：

晋艳，中国科学技术大学生命科学与医学部，副教授，国自然科学基金优秀青年基金(2024)、安徽省杰出青年基金(2022)获得者，中国科学院青促会会员，入选仲英青年学者奖励计划，安徽省神经科学学会秘书长。长期从事疼痛与负性情绪的神经机制研究，近5年以第一/通讯作者（含共同）在 Nature Neuroscience（2篇）、Neuron、Science Advances、Nature Communications、The Journal of Clinical Investigation、National Science Review和Cell Reports（2篇）等期刊发表多篇研究论文，相关成果入选中国神经科学重大进展、Cell出版社中国最佳论文、iNature中国生命科学20大进展和Faculty1000推荐阅读。

 

陈永权，教授，博士生导师，皖南医学院弋矶山医院麻醉科主任。从事临床工作25年，擅长急/慢性疼痛的诊治。现兼任中国医师协会麻醉科医师分会委员，中国医师协会疼痛科医师分会委员，《ANESTHESIA ＆ ANALGESIA》中文版常务编委、《中国临床药理及治疗学》编委等。主要进行临床麻醉和急/慢性疼痛的临床和基础研究，发表研究论文150余篇，其中SCI论文20余篇，以第一/通讯作者（含共同）发表研究论文在BJA、JCA（3篇）、SHOCK等期刊。以第一负责人承担7项国家及省部级课题。

 

张智，教授，博士生导师，国家高层次海外引进人才（2012年），国家杰出青年基金获得者（2020年），国家重点基础研究发展计划（973计划）首席科学家（2014年），科技创新2030（中国脑计划）首席科学家（2021年）。2012年11月起任中国科学技术大学生命科学学院教授，疼痛的多系统作用与干预研究，致力于临床的转化和应用。原创性研究成果以最后通讯作者发表于Science、Nature Neuroscience（3篇）、Nature Metabolism（2篇）、Neuron、Science Advances和PNAS等期刊，入选中国神经科学重大进展（2次）和Cell出版社中国年度最佳论文。

 

骆艳丽，主任医师，博士生导师，上海交通大学医学院附属仁济医院心理医学科主任。从事临床工作二十余年，擅长结合药物治疗和心理治疗，为睡眠障碍、焦虑症、抑郁症、慢性疼痛等患者提供个体化治疗。兼任中华医学会精神医学分会委员，上海市医学会精神医学专委会副主任委员及综合医院学组组长，国际人际心理治疗协会中国分会副会长，中国康复医学会疼痛康复专委会常委等。承担国自然区域联合重点项目和面上项目等数十项国家.级和省部级项目，主要研究方向为痛觉过敏、抑郁症伴睡眠障碍的发生机制。

本文使用的病毒均来自枢密科技，列表如下：

 

了解产品及服务

请扫码添加客服微信：BrainVTA2020