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文献解读

【客户文章】丘脑底核-丘脑前核环路可塑性参与帕金森病模型鼠运动障碍机制研究

2021-09-22  

      帕金森病(PD)是一种由中脑黑质(SN)多巴胺能神经元退行性死亡导致纹状体中多巴胺水平降低,进而影响基底节活性异常[1]的运动障碍性疾病。目前临床上针对基底节活性治疗的方法主要为脑深部电刺激术(DBS)。DBS治疗PD常用靶点为丘脑底核(STN)及其下游核团苍白球内侧部(GPi)。值得注意的是,两者在治疗效果及副作用方面存在较多差异。如STN-DBS能够有效抑制静止性震颤并减少多巴胺类药物使用,而GPi-DBS主要在异动和步态方面存在优势[2]。这些治疗差异提示,除STN-GPi外,存在其他环路参与运动控制和PD运动障碍的发生。

      2021年6月9日,北京基础医学研究所认知与脑科学研究中心王以政团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志上发表题为“STN–ANT plasticity is crucial for the motor control in Parkinson’s disease model”的研究论文,该研究首次发现STN-丘脑前核(ANT)通路及其可塑性参与调控PD模型鼠运动障碍


      在这篇文章中,作者通过顺行、顺行跨单级突触及逆行病毒示踪系统反复验证ANT是STN尚未被报导的下游核团。进一步利用光遗传学偶联膜片钳技术发现STN与ANT之间存在功能上的兴奋性单突触连接。

图1. ANT是STN尚未被报道的下游核团


      为探究STN-ANT环路在PD模型小鼠运动控制中的作用,作者利用光遗传学技术抑制ANT或STN-ANT环路,结果显示:给予黄光照射后能够改善PD小鼠运动障碍。

图2. 抑制ANT、STN-ANT环路改善PD小鼠运动障碍


      最后,在探究STN-ANT通路导致PD模型小鼠运动障碍的研究中,作者发现PD模型小鼠损伤侧STN-ANT通路中AMPAR/NMDAR电流比值明显增大,即突触强度增加。进一步地,损伤侧AMPAR整流系数增加,提示损伤侧AMPAR中GluR1亚基在膜上表达增加[3]。Western blot结果亦证实,损伤侧ANT神经元内S845位点磷酸化的GluR1(GluR1-S845)显著增加。通过PKA抑制剂或TAT-S845阻断GluR1-S845磷酸化,纠正STN-ANT通路异常增强的突触连接,可以改善PD小鼠运动障碍。


图3. STN-ANT环路可塑性参与PD运动障碍发生

      这些结果在环路、突触和分子三个层次解析突触可塑性是如何参与PD运动控制,同时为理解多巴胺渐进性丢失后PD运动障碍的发生及防治的技术研发提供新思路。


      北京基础医学研究所王以政研究员为该论文的通讯作者,张慧博士、张春奎博士和屈忠伟博士为该论文共同第一作者,北京基础医学研究所为第一署名单位该实验所需病毒工具大部分来自枢密科技™。王以政研究团队一直致力于帕金森病病理环路及DBS改善PD运动障碍相关机制研究。该研究得到了国家自然科学基金(81830034)的支持。


本文使用的来自枢密科技™的病毒产品:



参考文献

1. DeLong, M. R. Primate models of movement disorders of basal ganglia origin. Trends Neurosci. 13, 281–285 (1990).

2. Ramirez-Zamora, A. &Ostrem, J. L. Globus pallidus interna or subthalamic nucleus deep brain stimulation for Parkinson disease: a review. JAMA Neurol. 75, 367–372 (2018).

3. Liu, J. et al. Enhanced AMPA receptor trafficking mediates the anorexigenic effect of endogenous glucagon-like peptide-1 in the paraventricular hypothalamus. Neuron 96, 897–909 e895 (2017).


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