Cn|En

文献解读

【客户文章】丘脑底核-丘脑前核环路可塑性参与帕金森病模型鼠运动障碍机制研究

2021-09-22  阅读量:232

帕金森病(PD)是一种由中脑黑质(SN)多巴胺能神经元退行性死亡导致纹状体中多巴胺水平降低,进而影响基底节活性异常[1]的运动障碍性疾病。目前临床上针对基底节活性治疗的方法主要为脑深部电刺激术(DBS)。DBS治疗PD常用靶点为丘脑底核(STN)及其下游核团苍白球内侧部(GPi)。值得注意的是,两者在治疗效果及副作用方面存在较多差异。如STN-DBS能够有效抑制静止性震颤并减少多巴胺类药物使用,而GPi-DBS主要在异动和步态方面存在优势[2]。这些治疗差异提示,除STN-GPi外,存在其他环路参与运动控制和PD运动障碍的发生。

2021年6月9日,北京基础医学研究所认知与脑科学研究中心王以政团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志上发表题为“STN–ANT plasticity is crucial for the motor control in Parkinson’s disease model”的研究论文,该研究首次发现STN-丘脑前核(ANT)通路及其可塑性参与调控PD模型鼠运动障碍。


在这篇文章中,作者通过顺行、顺行跨单级突触及逆行病毒示踪系统反复验证ANT是STN尚未被报导的下游核团。进一步利用光遗传学偶联膜片钳技术发现STN与ANT之间存在功能上的兴奋性单突触连接。

图1. ANT是STN尚未被报道的下游核团


为探究STN-ANT环路在PD模型小鼠运动控制中的作用,作者利用光遗传学技术抑制ANT或STN-ANT环路,结果显示:给予黄光照射后能够改善PD小鼠运动障碍。

图2. 抑制ANT、STN-ANT环路改善PD小鼠运动障碍


最后,在探究STN-ANT通路导致PD模型小鼠运动障碍的研究中,作者发现PD模型小鼠损伤侧STN-ANT通路中AMPAR/NMDAR电流比值明显增大,即突触强度增加。进一步地,损伤侧AMPAR整流系数增加,提示损伤侧AMPAR中GluR1亚基在膜上表达增加[3]。Western blot结果亦证实,损伤侧ANT神经元内S845位点磷酸化的GluR1(GluR1-S845)显著增加。通过PKA抑制剂或TAT-S845阻断GluR1-S845磷酸化,纠正STN-ANT通路异常增强的突触连接,可以改善PD小鼠运动障碍。

图3. STN-ANT环路可塑性参与PD运动障碍发生


这些结果在环路、突触和分子三个层次解析突触可塑性是如何参与PD运动控制,同时为理解多巴胺渐进性丢失后PD运动障碍的发生及防治的技术研发提供新思路。

北京基础医学研究所王以政研究员为该论文的通讯作者,张慧博士、张春奎博士和屈忠伟博士为该论文共同第一作者,北京基础医学研究所为第一署名单位。该实验所需病毒工具大部分来自枢密科技™。王以政研究团队一直致力于帕金森病病理环路及DBS改善PD运动障碍相关机制研究。该研究得到了国家自然科学基金(81830034)的支持。


本文使用的来自枢密科技™的病毒产品:


参考文献

1. DeLong, M. R. Primate models of movement disorders of basal ganglia origin. Trends Neurosci. 13, 281–285 (1990).

2. Ramirez-Zamora, A. &Ostrem, J. L. Globus pallidus interna or subthalamic nucleus deep brain stimulation for Parkinson disease: a review. JAMA Neurol. 75, 367–372 (2018).

3. Liu, J. et al. Enhanced AMPA receptor trafficking mediates the anorexigenic effect of endogenous glucagon-like peptide-1 in the paraventricular hypothalamus. Neuron 96, 897–909 e895 (2017).


扫码阅读原文

免责声明| 法律支持| 联系方式

市场:027-65023363   行政/人事:027-62439686   邮箱:marketing@brainvta.com  

华东区:陈经理 18013970337 / 张经理 18995532642   华南区:王经理 13100653525   华中/西区:杨经理 18186518905   华北区:张经理 18893721749

地址:中国武汉东湖高新区光谷七路128号中科开物产业园1号楼

Copyright © 武汉枢密脑科学技术有限公司. All RIGHTS RESERVED.
鄂ICP备2021009124号 DIGITAL BY VTHINK