近100年前就发现下丘脑参与调控攻击性行为，其中下丘脑腹中侧核的腹外侧分支（VMHvl）与攻击性行为更为紧密。抑制VMHvl脑区的活性后不仅减少攻击的频率，而且减少嗅探行为和寻求攻击的行为。除了下丘脑以外，中脑导水管周围灰质（PAG）是接受VMHvl输入最多的脑区。PAG根据其细胞形态学特点分为多个亚区，其中外侧PAG（IPAG）在攻击过程中神经元大量被激活，此外该脑区接受大量来自于VMHvl的输入。

2020年5月20日纽约大学医学院神经科学研究所Dayu Lin研究团队在Neuron杂志上发表文章揭示了VMHvl- IPAG中枢神经环路与下颌骨肌肉组织协调控制攻击行为。

研究人员向Vglut2-cre小鼠的VMHvl脑区注射红色荧光的光遗传病毒，在IPAG脑区观察到红色荧光表达，此外光激活VMHvl脑区兴奋性神经元后可引起IPAG脑区神经元出现短暂的兴奋性突触后电流。

图1 VMHvl脑区与下颌骨投射到lPAG脑区的神经元存在兴奋性神经环路

在攻击行为中小鼠主要是通过下颌骨肌肉群进行撕咬，因此该部位的肌肉是攻击性行为重要的效应器。研究人员在下颌骨的浅表咬肌（颌骨闭合的关键肌肉）注射了逆行示踪病毒PRV 152，结果发现大部分标记的神经元位于lPAG中，并且是谷氨酸能的神经元。为了进一步证实下颌骨肌肉投射到lPAG的兴奋性神经元是否接受来自于VMHvl脑区兴奋性神经元输入。研究人员采用双病毒注射策略向Vglut2-cre小鼠的VMHvl注射红色荧光的光遗传病毒的同时在下颌骨的浅表咬肌注射逆行病毒PRV 152。光激活VMHvl兴奋性神经元后可引起下巴投射到lPAG脑区的神经元的兴奋性突触后电流。这些结果表明VMHvl脑区与下颌骨肌肉投射到lPAG脑区的神经元存在兴奋性神经环路。

图2慢性抑制lPAG脑区的兴奋性神经元后小鼠的攻击性行为降低

那么lPAG脑区在上述神经通路中扮演怎样的角色？研究人员通过慢性抑制lPAG脑区的兴奋性神经元后小鼠的攻击性行为降低。为了进一步证实lPAG脑区在攻击性行为中的作用，利用电极阵列记录在小鼠攻击、嗅探雄鼠、嗅探雌鼠的过程中lPAG脑区神经元的活动，结果发现大部分lPAG脑区神经元在攻击行为中表现出放电活动，但是只有少数神经元在嗅探雄鼠、嗅探雌鼠表现出放电活动，这就表明lPAG脑区神经元对攻击行为的响应要比嗅探行为要更为强烈。

基于上述研究发现VMHvl脑区与下巴投射到lPAG脑区的神经元存在兴奋性神经环路，因此lPAG脑区除了直接参与调控攻击行为以外，还有可能协调与攻击有关的下颌骨肌肉组织。研究人员通过同时记录lPAG中的神经元活动和浅部咬肌肌肉活动评价这两者活动在攻击行为和社交行为的交互信息（评价两个信号之间的信息交流情况），结果发现小鼠在攻击行为中lPAG中的神经元活动与浅部咬肌肌肉活动存在时间精度上存在很强的统一性。

图3钙成像技术记录VMHvl脑区神经元钙离子活动

研究人员在Vglut2-cre小鼠的lPAG一侧脑区注射携带钙离子指示剂的逆行示踪病毒，在VMHvl脑区的另一侧脑区注射携带钙离子指示剂的AAV病毒，通过光纤记录系统可以同时记录VMHvl投射到lPAG脑区的环路上的神经元（VMHvl-lPAG）活动和VMHvl脑区非投射神经元活动，结果发现这两类神经元活动在雄性与雄性小鼠社交行为中的并不存在差异，存在高度的相似性，但是VMHvl-lPAG神经元在雄性与雌性小鼠社交行为中的活动减弱。这个结果表明VMHvl-lPAG神经元可能会“滤过”与雌性小鼠相关的信息，偏向于对雄性小鼠作出反应。

总的来说，本文利用化学遗传学、钙成像技术发现下丘脑-中脑的兴奋性神经环路在调控攻击行为中的关键作用。

图片来源：Neuron

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