岛叶皮层是多模态整合中枢，参与语言、成瘾、工作记忆等功能，加工经验依赖的情感信息[1]。精神情感障碍，尤其恐惧障碍，存在难诊断、难治疗[2]、易复发[3]的问题，先前研究表明同一脑区可以依赖于不同分子类群神经元调控正负性情感[4-5]。而在神经环路层面如何实现恐惧记忆与恐惧消退记忆的转换是未知的。

2022年9月21日，上海交通大学基础医学院徐天乐教授团队，复旦大学脑科学转化研究院李伟广研究员和上海交通大学基础医学院张思宇研究员等合作在Nature Communications在线发表题为Insular cortical circuits as an executive gateway to decipher threat or extinction memory via distinct subcortical pathways（投射依赖的岛叶皮层神经元亚群执行门控恐惧和消退记忆的机制）的研究论文。该研究综合运用动物行为学、神经活性捕捉原位标记、光遗传学、神经环路示踪、电生理、在体光纤记录等多种技术手段，揭示了以岛叶皮层为中心调控恐惧和消退记忆的皮层间、皮层内和皮层下的机制，找到了恐惧和消退记忆一键切换的脑区，为理解抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍等重大情感障碍疾病治疗后复发提供了全新的思路。

现代神经科学认为，记忆存储在被称为“印迹细胞”（engram cell）的神经元集群，成功回忆记忆涉及到这些神经元集群的重新激活。针对印迹细胞基础，研究人员利用神经活性细胞群靶向重组（targeted recombination in active populations, TRAP）技术，发现恐惧记忆和消退记忆激活不同的岛叶皮层（IC）神经元，并且被恐惧记忆与消退记忆激活的神经元投向不同的下游脑区，恐惧记忆神经元集群优先投射至中央杏仁核（CeA）脑区，而消退记忆神经元集群则主要投射至伏隔核（NAc）脑区（图1），并且光遗传学抑制记忆习得过程中激活IC神经元可以抑制记忆的提取。

图1岛叶皮层恐惧记忆与消退记忆神经元不重叠并且投向不同的下游脑区

在功能学验证方面，研究人员进行了“激活和失活”实验，借助破伤风毒素轻链改造的病毒，特异的阻断IC-CeA投射神经元递质释放，可以抑制恐惧记忆的形成；特异的阻断，IC-NAc投射神经元递质释放，可以抑制恐惧消退记忆的形成；借助光遗传学技术，进行更加实时的干预发现，激活IC-CeA投射神经元，可以促进恐惧记忆的形成；光遗传学激活IC-NAc投射神经元，可以促进恐惧消退记忆的形成（图2）。

图2岛叶皮层对调控恐惧记忆与消退记忆是充分且必要的

最后，研究人员结合伪型狂犬病毒示踪技术，光遗传学进一步表明，岛叶皮层恐惧记忆与恐惧消退记忆神经元接收不同的上游投射；跨突触光遗传学操纵上游眶额皮层，可以选择性的促进恐惧消退记忆的形成。该研究表明，岛叶皮层不同投射依赖的神经元亚群参与了恐惧和消退记忆的编码过程，两群神经元可塑性变化受到上游脑区的选择性调控，进而选择性驱动记忆的表达（图3）。

图3岛叶皮层调控恐惧记忆与消退记忆环路示踪

本研究发现了以IC为中心的恐惧和消退记忆的调控网络，刻画了投射依赖的神经元亚群在不同效价记忆提取方面表现出的定向性特征，岛叶皮层两群神经元之间通过竞争性抑制实现了恐惧记忆与消退记忆提取的动态平衡，同时也揭示了岛叶皮层选择性提取记忆的上游环路机制，为恐惧记忆与消退记忆的脑区干预提供了最直接的神经生物学证据(总结图)，为进一步发展针对相关情感障碍疾病的抗复发治疗策略奠定理论基础。同时，该研究有望在临床实现脑区依赖的情感记忆切换，为解析情绪情感编码原理提供了全新思路。

插图：岛叶皮层神经元亚群介导恐惧与消退记忆的神经环路机制模式图

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上海交通大学基础医学院博士后王琪和致远学院生物医学科学专业本科生朱佳杰为该论文的共同第一作者。复旦大学脑科学转化研究院李伟广研究员和上海交通大学基础医学院张思宇研究员以及徐天乐教授为该论文的共同通讯作者。

徐天乐教授课题组合影

参考文献：

[1] Gogolla N. The insular cortex. Curr Biol. 2017 Jun 19;27(12): R580-R586.

[2] Gu X, Wu YJ, Zhang Z,et al. Dynamic tripartite construct of interregional engram circuits underlies forgetting of extinction memory. Mol Psychiatry. 2022 Jul 8. doi: 10.1038/s41380-022-01684-7.

[3] Li WG, Wu YJ, Gu X. Input associativity underlies fear memory renewal.National Science Review,2021, 8(9): nwab004.

[4] Li H, Namburi P, Olson JM, et al. Neurotensin orchestrates valence assignment in the amygdala.Nature. 2022 Aug;608(7923):586-592.

[5] Su XY, Chen M, Yuan Y, et al. Central Processing of Itch in the Midbrain Reward Center.Neuron. 2019 May 22;102(4):858-872.e5.

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